CUL1 媒介オルガネラ分裂経路が慢性閉塞性肺疾患の発症を抑制する

CUL1-Mediated Organelle Fission Pathway Inhibits the Development of Chronic Obstructive Pulmonary Disease.

• Ran Li
• Feng Xu
• Xiao Wu
• Shaoping Ji
• Ruixue Xia

抄録

慢性閉塞性肺疾患（COPD）は、世界的に発症率の高い慢性気道炎症性疾患です。その悪化は、より重篤な肺病変、さらには肺がんの発症につながる。そのため、COPD の病態を解明し、治療標的を見つけることが急務となっています。本研究の目的は、COPD の転写因子と ncRNA が駆動する病原モジュールを詳細に解析することで、COPD 疾患発症の分子機構を明らかにすることである。NCBI-GEOデータベースからCOPD関連microRNAの発現プロファイルを取得し、グループ間の差異を解析してCOPDと有意に関連するmicroRNAを同定した。続いて、それらの標的遺伝子を予測し、タンパク質-タンパク質相互作用（PPI）ネットワークにマッピングした。最後に、ハイパージオメトリック検定に基づいて、主要な転写因子と調節モジュールのncRNAを同定した。その結果、CUL1は高度にインタラクティブなモジュールの中で最もインタラクティブな遺伝子であったため、COPDの機能不全分子として認識された。また、エンリッチメント解析の結果、制御モジュールの数が最も多いオルガネラ分裂という生物学的プロセスに多く関与していることがわかった。また、miR-590-3p、miR-495-3p、miR-186-5pを中心としたncRNAと、MYC、BRCA1、CDX2などの転写因子がCOPDの機能不全ブロックを有意に制御していることが明らかになった。まとめると、COPD関連の標的遺伝子CUL1は、潜在的な機能障害に重要な役割を果たしていることが明らかになった。それは、オルガネラ分裂の機能シグナルを媒介することでCOPD患者の線維芽細胞の増殖を促進し、その結果、疾患の進行に関与している。私たちの研究は、生物学者がCOPDの病因や発症傾向をさらに理解するのに役立っています。

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a global high-incidence chronic airway inflammation disease. Its deterioration will lead to more serious lung lesions and even lung cancer. Therefore, it is urgent to determine the pathogenesis of COPD and find potential therapeutic targets. The purpose of this study is to reveal the molecular mechanism of COPD disease development through in-depth analysis of transcription factors and ncRNA-driven pathogenic modules of COPD. We obtained the expression profile of COPD-related microRNAs from the NCBI-GEO database and analyzed the differences among groups to identify the microRNAs significantly associated with COPD. Then, their target genes are predicted and mapped to a protein-protein interaction (PPI) network. Finally, key transcription factors and the ncRNA of the regulatory module were identified based on the hypergeometric test. The results showed that CUL1 was the most interactive gene in the highly interactive module, so it was recognized as a dysfunctional molecule of COPD. Enrichment analysis also showed that it was much involved in the biological process of organelle fission, the highest number of regulatory modules. In addition, ncRNAs, mainly composed of miR-590-3p, miR-495-3p, miR-186-5p, and transcription factors such as MYC, BRCA1, and CDX2, significantly regulate COPD dysfunction blocks. In summary, we revealed that the COPD-related target gene CUL1 plays a key role in the potential dysfunction of the disease. It promotes the proliferation of fibroblast cells in COPD patients by mediating functional signals of organelle fission and thus participates in the progress of the disease. Our research helps biologists to further understand the etiology and development trend of COPD.

Copyright © 2020 Ran Li et al.