血漿中および気管支肺胞液中の IL-17A および IL-35 のレベルの上昇は、非小細胞肺がん患者におけるチェックポイント阻害剤肺炎と関連している

Elevated levels of IL-17A and IL-35 in plasma and bronchoalveolar lavage fluid are associated with checkpoint inhibitor pneumonitis in patients with non-small cell lung cancer.

• Yi Na Wang
• Dan Feng Lou
• Dan Yang Li
• Wei Jiang
• Jing Yin Dong
• Wei Gao
• Hong Chao Chen

抄録

免疫学の進歩により、インターロイキン（IL）-17とIL-35は多様な機能を持つサイトカインであり、自己免疫疾患や慢性炎症において重要な役割を果たしていることが明らかになりました。チェックポイント阻害薬肺炎（CIP）は、免疫チェックポイント阻害薬によって誘発される局所性またはびまん性の肺炎であり、その病態はまだ十分に解明されていない。本研究の目的は、IL-17A と IL-35 の役割、およびそれらのレベルと CIP における異なる T 細胞サブセットとの間の相関を調査することであった。CIPを有する非小細胞肺癌（NSCLC）患者とそれに対応する対照群において、末梢血および気管支肺胞液（BALF）中のIL-17AおよびIL-35のレベルを測定した。末梢血中のヘルパーTリンパ球（Th）1、Th2およびTh17細胞、および調節性T細胞（Tregs）の割合を同期的に検出した。IL-17AおよびIL-35の血清レベルは、CIP診断時にベースラインと比較して有意に上昇し、臨床的な回復または改善時に有意に低下した。IL-17AおよびIL-35は、ベースラインと比較してCIP発症時のBALFにおいても増加した。IL-17Aの血清レベルはTh1およびTh17細胞の割合、Th17とTregsの比率と正の相関がありましたが、CIPにおけるTregsの頻度とは負の相関がありました。血清中のIL-35レベルは、CIPにおけるTh1およびTregsの割合、およびTh1対Th2細胞の比率と正の相関があった。CIP発症時には、ベースラインと比較して、Th1細胞とTh17細胞の頻度が高く、Th17とTregs、Th1とTh2の比率が高いことが検出された。これらのデータは、Th1とTh17細胞の活性化とTregの阻害が、Th1とTh2、Th17とTregの比率の不均衡に寄与し、血漿とBALFにおけるIL-17AとIL-35の分泌量の増加をもたらしたことを示唆している。

Advances in the immunology have identified that interleukin (IL)-17 and IL-35 are cytokines with diverse functions, serving important roles in autoimmune diseases and chronic inflammation. Checkpoint inhibitor pneumonitis (CIP) is focal or diffuse lung inflammation induced by immune checkpoint inhibitors and the underlying pathogenesis has not been fully explored. The aim of the present study was to investigate the roles of IL-17A and IL-35, and the correlation between their levels and different T cell subsets in CIP. The levels of IL-17A and IL-35 in peripheral blood and bronchoalveolar lavage fluid (BALF) were measured in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) with CIP, and the corresponding controls. The percentages of helper T lymphocyte (Th)1, Th2 and Th17 cells, and regulatory T cells (Tregs) in the peripheral blood were synchronically detected. Serum levels of IL-17A and IL-35 were significantly increased at the time of CIP diagnosis compared with the baseline, and significantly decreased upon clinical recovery or improvement. IL-17A and IL-35 were also increased in the BALF during the development of CIP compared with the baseline. Serum levels of IL-17A were positively correlated with the percentages of Th1 and Th17 cells as well as the ratio of Th17 to Tregs, but negatively associated with the frequency of Tregs in CIP. Serum levels of IL-35 were positively correlated with the percentages of Th1 and Tregs, and with the ratio of Th1 to Th2 cells in CIP. A higher frequency of Th1 and Th17 cells, as well as higher ratios of Th17 to Tregs and Th1 to Th2 cells were detected upon development of CIP comparing with the baseline. These data suggested that the activation of Th1 and Th17 cells, as well as Treg inhibition contributed to the imbalanced ratios of Th1 to Th2 and Th17 to Tregs, which resulted in increased secretion of IL-17A and IL-35 in the plasma and BALF; this may present a valuable index to monitor the development and severity of CIP in patients with NSCLC receiving immunotherapy.

Copyright: © Wang et al.