ビスホスホン酸エステルの合成、抗炎症活性、およびMMP-8およびMMP-9阻害剤としての分子ドッキング研究

Synthesis, antiinflammatory activity, and molecular docking studies of bisphosphonic esters as potential MMP-8 and MMP-9 inhibitors.

• Abimelek Cortes-Pacheco
• María Adelina Jiménez-Arellanes
• Francisco José Palacios-Can
• José Antonio Valcarcel-Gamiño
• Rodrigo Said Razo-Hernández
• María Del Carmen Juárez-Vázquez
• Adolfo López-Torres
• Oscar Abelardo Ramírez-Marroquín

抄録

ビスホスホン酸（ビスホスホン酸塩）は、数十年以上も前から骨疾患の臨床治療に用いられてきました。さらに、これらの化合物の抗炎症活性にも注目が集まっています。私たちは、ビスホスホン酸エステルを合成し、BALB/cマウスに経口投与および局所投与したところ、適度な浮腫抑制効果が認められました。本研究では、アミド官能基をエステルに置換してバイオイソステリックに置換したビスホスホン酸エステルを合成し、BALB/cマウスに経口投与したところ、中等度の浮腫抑制作用（25 mg/kg投与）と外用投与時の有意な抗炎症作用（2 mg/ear）を示し、TPA外用モデルのポジティブコントロール（55.5%）に匹敵する最も活性の高い浮腫抑制作用（55.9%）を示した。次に、合成された誘導体の急性毒性を評価するため、試験動物に-をそれぞれ50～100 mg/kg投与し、経口投与したところ、14日後に致死性および有意な体重減少は認められなかった。最後に、-の構造活性相関（SAR）と分子ドッキング解析により、生物学的試験で観察された傾向を説明することができた。以上のことから、合成された誘導体の作用機序として、MMP-8とMMP-9の阻害が考えられることが示唆された。

Bisphosphonic acids (or bisphosphonates) have been successfully used in the clinic treatment of bone diseases for over decades. Additionally, the antiinflammatory activity of these compounds has been gaining attention. In our previous work, we synthesized and in vivo evaluated the bisphosphonic esters and , finding a moderate edema inhibition upon oral and topical administration on BALB/c mice. Thus, in this work, the bioisosteric replacement of an amide functional group for an ester afforded the new bisphosphonates -, which had a moderate oral edema inhibition (25 mg/kg dose) and a significant topical antiinflammatory activity (2 mg/ear) on BALB/c mice, with being the most active hit (55.9% edema inhibition), comparable to the positive control (55.5% edema inhibition) on a TPA topical model. Next, to assess the acute toxicity of the synthesized derivatives, test animals were administered with 50-100 mg/kg of -, respectively, by an oral route, and after 14 days, neither lethality nor a significative weight loss were observed. Finally, a structure-activity relationship (SAR) and a molecular docking analysis of - helped us to explain the trend observed in biological tests. Considering all these aspects, we propose the inhibition of MMP-8 and MMP-9 as a possible action mechanism of the synthesized derivatives.

Copyright © 2020, Cortes-Pacheco et al.; licensee Beilstein-Institut.