アルドース還元酵素阻害剤である WJ-39 は、Nrf2 シグナルの活性化により糖尿病性腎症の腎病変を改善する

WJ-39, an Aldose Reductase Inhibitor, Ameliorates Renal Lesions in Diabetic Nephropathy by Activating Nrf2 Signaling.

• Xiaoyu Zhou
• Zheng Liu
• Ke Ying
• Huimin Wang
• Peng Liu
• Xuefei Ji
• Tianyan Chi
• Libo Zou
• Shaojie Wang
• Zhonggui He

抄録

糖尿病性腎症（DN）は、慢性的な糖尿病性微小血管合併症である。糖尿病腎症の発症にはポリオール経路の亢進が関与しています。ポリオール経路の律速酵素であるアルドース還元酵素（AR）は、糖尿病腎症の治療に有効なターゲットとして期待されています。WJ-39 は AR の新規阻害剤である。本研究では、WJ-39 の DN に対する効果を検討することを目的とした。ラットに30mg/kgのストレプトゾトシン（STZ）を注射してDNを誘導した。14週後、ラットにWJ-39（10、20、40mg/kg）を12週間胃内投与した。WJ-39の投与により、DNラットのAR活性化が有意に抑制され、腎機能障害および線維化が改善された。WJ-39は、核内因子エリスロイド2関連因子2（Nrf2）経路を活性化することで、DNラットの腎臓における酸化ストレスを減少させた。WJ-39は、核内因子カッパB（NF-B）経路およびヌクレオチド結合・オリゴマー化ドメイン様受容体ファミリーピリンドメイン含有3（NLRP3）インフルマソームの活性化を抑制し、炎症性因子の分泌を抑制しました。ラット中膜細胞（RMCs）を高血糖条件下で培養した。WJ-39は、高グルコース（HG-）誘発、活性酸素種（ROS）の過剰産生、および炎症性因子の過剰産生を抑制した。しかし、Nrf2 small interfering RNA を用いたトランスフェクションでは、WJ-39 の効果は消失した。また、WJ-39はトランスフォーミング成長因子-1/Smad経路を阻害して糸球体細胞外マトリックス蛋白質の産生を抑制し、最終的にはDNの線維化を抑制した。これらの結果から、WJ-39 は DN ラットの腎障害を改善し、酸化ストレスや炎症に対する効果は Nrf2 シグナルの活性化と関連していることが明らかになった。このように、WJ-39とその腎炎症、酸化ストレス、線維化傷害を軽減することでDNラットの腎障害を改善するメカニズムは、DNの治療に有効な戦略である可能性があります。

Diabetic nephropathy (DN) is a chronic diabetic microvascular complication. Hyperactivity of the polyol pathway is involved in the pathogenesis of DN. Aldose reductase (AR), the rate-limiting enzyme of the polyol pathway, is expected to be an effective target in the treatment of DN. WJ-39 is a novel inhibitor of AR. The present study aimed at exploring the effects of WJ-39 in DN. DN was induced in rats by injecting 30 mg/kg streptozotocin (STZ). After 14 weeks, WJ-39 (10, 20, and 40 mg/kg) was intragastrically administered to the rats for 12 weeks. Treatment with WJ-39 significantly inhibited AR activation and ameliorated renal dysfunction and fibrosis in DN rats. WJ-39 reduced oxidative stress in the kidneys of DN rats by activating the nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) pathway. WJ-39 suppressed the activation of the nuclear factor-kappa B (NF-B) pathway and the nucleotide-binding and oligomerization domain-like receptor family pyrin domain-containing 3 (NLRP3) inflammasome to reduce the secretion of inflammatory factors. Rat mesangial cells (RMCs) were cultured under hyperglycemic conditions. WJ-39 abrogated the high glucose- (HG-) induced, excessive production of reactive oxygen species (ROS) and inflammatory factors. However, transfection with Nrf2 small interfering RNA abolished the effects of WJ-39. WJ-39 also blocked the transforming growth factor-1/Smad pathway to reduce the production of glomerular extracellular matrix proteins, ultimately reducing fibrogenesis in DN. Our results show that WJ-39 ameliorated renal injury in DN rats, and its effects on oxidative stress and inflammation were associated with the activation of Nrf2 signaling. Thus, WJ-39 and its mechanism of amelioration of renal lesions in DN rats by reducing renal inflammation, oxidative stress, and fibrosis injury could be an effective strategy for the treatment of DN.

Copyright © 2020 Xiaoyu Zhou et al.