ゾレドロン酸はマクロファージにおけるヒストンメチル化を介してIL-1βの合成と分泌を調節する

Zoledronic acid regulates the synthesis and secretion of IL-1β through Histone methylation in macrophages.

• Xiaojie Yang
• Xing Xu
• Jun Chen
• Qing Wang
• Guangfei Wang
• Xuemin Ai
• Xu Wang
• Jinsong Pan

抄録

窒素含有ビスフォスフォネートの長期投与は、ビスフォスフォネート関連顎骨壊死症（BRONJ）などの有害な副作用のリスクを高める。BRONJの発症は炎症と関連しているが、その病態生理は不明である。ここでは、ヒストンメチル化がゾレドロン酸（Zol）誘発性炎症反応に関与しているかどうかを調べた。Kdm6aとKdm6bは、マクロファージにおいて、カスパーゼ1によって活性化されるインターロイキン1βの発現とガスダーミンDの切断を著しく増加させることを見出した。Kdm6aとKdm6bの阻害剤は、マクロファージからのZolによるインターロイキン1βの合成と分泌を強力に抑制した。Kdm6aとKdm6bをin vivoで薬理学的に阻害すると、Zol処理マウスでは歯槽骨の治癒不良と炎症反応が改善された。以上のことから、我々は、Zolによって促進された炎症反応におけるKdm6aとKdm6bの病理学的役割を示し、Kdm6aとKdm6bがBRONJの治療のための潜在的な治療標的であることを示した。

Long-term administration of nitrogen-containing bisphosphonates increases the risk of detrimental side effects, such as bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw (BRONJ). BRONJ development is associated with inflammation, but its pathophysiology remains unknown. Here, we examined whether histone methylation is responsible for zoledronic acid (Zol)-induced inflammatory responses. We found that Kdm6a and Kdm6b markedly increased interleukin 1β expression and Gasdermin D cleavage, which are both activated by Caspase 1, in macrophages. Inhibitors of Kdm6a and Kdm6b robustly abolished Zol-enhanced interleukin 1β synthesis and secretion from macrophages. When Kdm6a and Kdm6b were pharmacologically inhibited in vivo, poor healing of the alveolar socket and inflammatory responses were ameliorated in Zol-treated mice. Taken together, we showed the pathologic role of Kdm6a and Kdm6b in Zol-promoted inflammatory responses and demonstrated that Kdm6a and Kdm6b are potential therapeutic targets for the treatment of BRONJ.

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