インターフェロン過敏症と神経変性疾患の自己免疫機構.ダウン症

Autoimmune Mechanisms of Interferon Hypersensitivity and Neurodegenerative Diseases: Down Syndrome.

• Ashraya Jagadeesh
• Leonard E Maroun
• Lisa M Van Es
• Richard M Millis

抄録

トリソミー２１（Ｔ２１）としても知られるダウン症（ＤＳ）は、インターフェロン（ＩＦＮ）過敏症、アルツハイマー型認知症（ＡＤ）および様々な自己免疫疾患の傾向と関連している。IFN-およびIFN-受容体は、21番染色体（Ch21）上にコードされている。他のCh21遺伝子がDS/T21の神経病理学的特徴にどのように寄与しているかは不明のままである。本研究では、Ch21上のIFN-刺激応答エレメント（ISRE）制御部位を同定することで、これまでIFN機能との関連性が報告されていなかったDS/T21関連のIFN過敏症および神経病理学的特徴の新規候補遺伝子をマークすることができるという仮説を検証した。オンラインデータベースの全染色体検索を行った。IFN刺激応答要素の同定には、一般的なISREコンセンサス配列およびガンマ・インターフェロン活性化コンセンサス配列（GAS）を用いた。候補遺伝子は、転写開始部位内および／またはその上流に２つ以上のISREおよび／またはGAS制御部位を有するものとして定義した。遺伝子機能の文献検索により、IFN過敏症に関連する神経病理を説明する可能性が最も高い候補遺伝子を選択した。これらの遺伝子は、上述の遺伝子検索および機能基準を満たすことが判明した。これらの知見は、DS/T21において制御異常を示す可能性のある遺伝子であり、DS/T21の神経病理学的特徴を改善することを目的とした治療の新たなターゲットとなる可能性を示唆している。今後の研究では、これらの遺伝子がDS、DSに関連したAD、自己免疫疾患を有する患者において制御異常を示すかどうかを明らかにしていく必要がある。

Down syndrome (DS), also known as trisomy 21 (T21), is associated with interferon (IFN) hypersensitivity, as well as predilections for Alzheimer's dementia (AD) and various autoimmune diseases. IFN- and IFN- receptors are encoded on chromosome 21 (Ch21). It remains unclear how other Ch21 genes contribute to the neuropathological features of DS/T21. This study tests the hypothesis that identifying IFN-stimulated response element (ISRE) control sites on Ch21 will mark novel candidate genes for DS/T21-related IFN hypersensitivity and neuropathology not previously reported to be associated with IFN functions. We performed whole chromosome searches of online databases. The general ISRE consensus and gamma interferon activation consensus sequences (GAS) were used for identifying IFN-stimulated response elements. Candidate genes were defined as those possessing two or more ISRE and/or GAS control sites within and/or upstream of the transcription start site. A literature search of gene functions was used to select the candidate genes most likely to explain neuropathology associated with IFN hypersensitivity. , , , and were found to meet the aforementioned gene search and functional criteria. These findings suggest that , , , and are genes which may be dysregulated in DS/T21 and may therefore serve as novel targets for treatments aimed at ameliorating the neuropathological features of DS/T21. Future studies should determine whether these genes are dysregulated in patients with DS, DS-related AD, and autoimmune diseases.

Copyright © 2020 Ashraya Jagadeesh et al.