()-5-(2'-フルオロフェニル)-,-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-アミンは、セロトニン受容体モジュレーターであり、フラジールX症候群および自閉症スペクトラム障害のノックアウトマウスモデルにおいて、抗痙攣性、反社会性、抗不安性に類似した特性を有する

()-5-(2'-Fluorophenyl)-,-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine, a Serotonin Receptor Modulator, Possesses Anticonvulsant, Prosocial, and Anxiolytic-like Properties in an Knockout Mouse Model of Fragile X Syndrome and Autism Spectrum Disorder.

• Jessica L Armstrong
• Austen B Casey
• Tanishka S Saraf
• Munmun Mukherjee
• Raymond G Booth
• Clinton E Canal

抄録

脆弱性X症候群（FXS）は、知的障害と多数の神経精神症状を特徴とする神経発達障害である。FXSは、自閉症スペクトラム障害（ASD）の主要な単発性原因であり、行動の反復的および/または制限的なパターンと社会的コミュニケーション障害によって臨床的に定義されます。てんかんおよび不安もFXSおよびASDでは一般的である。セロトニン受容体（5-HTR）をFXSとASDの創薬ターゲットとして研究することは、FXSとASDの創薬の根拠となります。我々は以前、経口活性アミノテトラリンである()-5-(2'-フルオロフェニル)--ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-アミン（FPT）を発表した。ここでは、FXSとASDのノックアウトマウスモデルにおいて、FPTは聴力発作の予防的効果があることを報告する。FPTを投与されたマウスは、聴力発作を示さなかったが、車両を投与されたマウスの73％と比較して。FPTはまた、いくつかのアッセイで抗不安様効果を示し、ノックアウトマウスと野生型マウスの両方で社会的相互作用を増加させる。さらに、FPTは基底側扁桃体におけるc-Fosの発現を増加させ、これは抗不安薬の前臨床効果である。また、FPTは5-HTRsと5-HTRsでは競合的に結合し、迅速な結合・解離速度を持つが、5-HTRsでは遅い結合・解離速度を持つことが、受容体薬理学的に明らかになった。最後に、5-HTRs, 5-HTRs, 5-HTRsにおけるFPTの親和性と機能を再評価し、報告した。これらの観察結果は、FXSやASDにおける一般的な精神神経症状に対する薬物療法としてのFPTのさらなる開発を支持するものである。

Fragile X syndrome (FXS) is a neurodevelopmental disorder characterized by intellectual disabilities and a plethora of neuropsychiatric symptoms. FXS is the leading monogenic cause of autism spectrum disorder (ASD), which is defined clinically by repetitive and/or restrictive patterns of behavior and social communication deficits. Epilepsy and anxiety are also common in FXS and ASD. Serotonergic neurons directly innervate and modulate the activity of neurobiological circuits altered in both disorders, providing a rationale for investigating serotonin receptors (5-HTRs) as targets for FXS and ASD drug discovery. Previously we unveiled an orally active aminotetralin, ()-5-(2'-fluorophenyl)--dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine (FPT), that exhibits partial agonist activity at 5-HTRs, 5-HTRs, and 5-HTRs and that reduces repetitive behaviors and increases social approach behavior in wild-type mice. Here we report that in an knockout mouse model of FXS and ASD, FPT is prophylactic for audiogenic seizures. No FPT-treated mice displayed audiogenic seizures, compared to 73% of vehicle-treated mice. FPT also exhibits anxiolytic-like effects in several assays and increases social interactions in both knockout and wild-type mice. Furthermore, FPT increases c-Fos expression in the basolateral amygdala, which is a preclinical effect produced by anxiolytic medications. Receptor pharmacology assays show that FPT binds competitively and possesses rapid association and dissociation kinetics at 5-HTRs and 5-HTRs, yet has slow association and rapid dissociation kinetics at 5-HTRs. Finally, we reassessed and report FPT's affinity and function at 5-HTRs, 5-HTRs, and 5-HTRs. Collectively, these observations provide mounting support for further development of FPT as a pharmacotherapy for common neuropsychiatric symptoms in FXS and ASD.

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