SARS-CoV-2 グアニン-N7 メチルトランスフェラーゼ(nsp14)の構造に基づくバーチャルスクリーニングと分子動力学シミュレーションによるCOVID-19に対する抗ウイルス阻害剤の同定

Structure-based virtual screening and molecular dynamics simulation of SARS-CoV-2 Guanine-N7 methyltransferase (nsp14) for identifying antiviral inhibitors against COVID-19.

• Chandrabose Selvaraj
• Dhurvas Chandrasekaran Dinesh
• Umesh Panwar
• Rajaram Abhirami
• Evzen Boura
• Sanjeev Kumar Singh

抄録

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2型（SARS-CoV-2）による最近のパンデミックは、全世界を医療上の緊急事態に陥れています。コロナウイルス病2019（COVID-19）に取り組むために、世界中の研究者たちは、すべての可能性のあるウイルスの主要タンパク質標的に対する阻害剤の設計と同定に迅速に取り組んでいます。魅力的な薬物標的の一つは、宿主の自然免疫を逃れるために、ウイルスゲノムRNAやサブゲノムRNAの5'末端をキャップする主な役割を果たすグアニン-N7メチルトランスフェラーゼである。我々は、SARS-CoV-2由来のnsp14のC末端N7-MTaseドメインとグアノシン-P3-アデノシン-5',5'-三リン酸(G3A)の結合の分子構造を理解するために、ホモロジーモデリングと分子動力学(MD)シミュレーションを行った。この残基Asn388は、SARS-CoVとSARS-CoV-2のN7-MTaseの両方で高度に保存されており、G3A結合に特異的な機能を示している。これらの基質特異性をより深く理解するために、漢方薬データベースから阻害剤をスクリーニングし、同定することを試みた。スクリーニング、MM/GBSA、MDシミュレーション、PCA計算を含むいくつかの計算アプローチの組み合わせにより、相同性モデル化されたN7-MTaseドメインのG3A結合部位と容易に相互作用するスクリーニング化合物が得られた。このスクリーニングで得られた化合物は、基質結合を阻害し、ウイルスの5'末端RNAキャッピング機構を効率的に阻害する強力な力を持つことが期待されます。我々は、最終的な化合物がCOVID-19治療薬となり、国際的に大きな支援を得られると確信しています。

The recent pandemic caused by Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2 (SARS-CoV-2) calls the whole world into a medical emergency. For tackling Coronavirus Disease 2019 (COVID-19), researchers from around the world are swiftly working on designing and identifying inhibitors against all possible viral key protein targets. One of the attractive drug targets is guanine-N7 methyltransferase which plays the main role in capping the 5'-ends of viral genomic RNA and sub genomic RNAs, to escape the host's innate immunity. We performed homology modeling and molecular dynamic (MD) simulation, in order to understand the molecular architecture of Guanosine-P3-Adenosine-5',5'-Triphosphate (G3A) binding with C-terminal N7-MTase domain of nsp14 from SARS-CoV-2. The residue Asn388 is highly conserved in present both in N7-MTase from SARS-CoV and SARS-CoV-2 and displays a unique function in G3A binding. For an in-depth understanding of these substrate specificities, we tried to screen and identify inhibitors from the Traditional Chinese Medicine (TCM) database. The combination of several computational approaches, including screening, MM/GBSA, MD simulations, and PCA calculations, provides the screened compounds that readily interact with the G3A binding site of homology modeled N7-MTase domain. Compounds from this screening will have strong potency towards inhibiting the substrate-binding and efficiently hinder the viral 5'-end RNA capping mechanism. We strongly believe the final compounds can become COVID-19 therapeutics, with huge international support.Communicated by Ramaswamy H. Sarma.