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MicroRNA-134 は、LAMC2 発現を阻害することにより、PI3K-Akt シグナル経路のダウンレギュレーションを介して、口腔扁平上皮癌における腫瘍幹細胞の遊走と浸潤を抑制する
MicroRNA-134 inhibits tumor stem cell migration and invasion in oral squamous cell carcinomas via downregulation of PI3K-Akt signaling pathway by inhibiting LAMC2 expression.
PMID: 32568182 DOI: 10.3233/CBM-191362.
抄録
背景:
口腔扁平上皮癌（OSCC）は、口腔内の最も一般的な悪性新生物である。いくつかの研究では、複数のマイクロRNA（miR）がOSCCの生理的および病理学的プロセスに関与していることが明らかになっている。
BACKGROUND: Oral squamous cell carcinoma (OSCC) is the most common malignant neoplasm of the mouth. Some studies have found that multiple microRNAs (miRs) participate in OSCC physiological and pathological processes.
方法:
OSCCにおけるmiR-134の作用機序を、PI3K-Aktシグナル伝達経路を介して解析した。OSCCにおける潜在的な遺伝子とその関連するmiRの解析には、異なるバイオインフォマティクス手法を用いた。腫瘍幹細胞は磁気細胞ソーティングによりOSCCから分離した。OSCCにおけるmiR-134とLAMC2の発現制御パターンを異所性発現、ノックダウン、レポーターアッセイ実験により評価した。miR-134, LAMC2, PI3K-Aktシグナル伝達系遺伝子, アポトーシス関連遺伝子の発現が検出された。細胞増殖はMTTアッセイ、細胞浸潤はスクラッチテスト、細胞遊走はTranswellアッセイ、細胞周期とアポトーシスはフローサイトメトリー、細胞増殖と遊走はヌードマウスの異種移植腫瘍で評価した。LAMC2は、異なるチップデータを用いてOSCCに関連する重要な因子であると予測され、miR-134は5つのデータベースすべてにおいてLAMC2に特異的に結合すると予測された。
METHODS: We explored the mechanism of action of miR-134 in OSCC involving the PI3K-Akt signaling pathway. Different bioinformatics methods were used to analyze the potential genes and their related miRs in OSCC. Tumor stem cells were separated from OSCCs through magnetic cell sorting. Regulatory pattern between miR-134 and LAMC2 in OSCC was evaluated by ectopic expression, knockdown and reporter assay experiments. The expression of miR-134, LAMC2, genes in PI3K-Akt signaling pathway, and apoptosis-related genes was detected. Cell proliferation was assessed by MTT assay, cell invasion by scratch test, cell migration by Transwell assay, cell cycle and apoptosis by flow cytometry, and cell growth and migration by xenograft tumor in nude mice. LAMC2 was predicted as the crucial factor related to OSCC using different chip data, and miR-134 was predicted to specifically bind LAMC2 in all five databases.
結果:
miR-134の過剰発現やLAMC2のサイレンス化は、OSCC細胞の増殖、遊走、浸潤を抑制し、ヌードマウスの皮下移植片の増殖を抑制し、OSCC細胞のアポトーシスを促進することが確認されています。また、miR-134の標的遺伝子であるLAMC2はmiR-134促進後に減少し、LAMC2ノックダウン後にはPI3K-Aktシグナル伝達経路が不活性化された。さらに、LAMC2をノックダウンすると、過剰発現したmiR-134の効果が増強されることも観察された。
RESULTS: Overexpressed miR-134 or silenced LAMC2 was observed to inhibit cell proliferation, migration, invasion of OSCC cells, growth of subcutaneous xenograft in nude mice, as well as promote OSCC cell apoptosis. LAMC2, a target gene of miR-134, decreased following miR-134 promotion, while the PI3K-Akt signaling pathway was inactivated following LAMC2 knockdown. Furthermore, we also observed that the effect of overexpressed miR-134 was enhanced when LAMC2 was knocked down.
結論:
これらの結果から、miR-134を介したLAMC2の直接的なダウンレギュレーションは、PI3K-Aktシグナル伝達経路を抑制することで、OSCCにおける腫瘍幹細胞の遊走と浸潤を抑制することが示唆された。
CONCLUSIONS: Taken together, these findings suggest that miR-134-mediated direct downregulation of LAMC2 inhibits migration and invasion of tumor stem cells in OSCC by suppressing the PI3K-Akt signaling pathway.