SLC9A6/NHE6の欠損は、クリスチャンソン症候群のマウスモデルにおける侵害受容を損なう

Loss of SLC9A6/NHE6 impairs nociception in a mouse model of Christianson Syndrome.

• Hugues Petitjean
• Tarheen Fatima
• Stephanie Mouchbahani-Constance
• Albena Davidova
• Catherine E Ferland
• John Orlowski
• Reza Sharif-Naeini

抄録

クリスチャンソン症候群（CS）と診断された子供たちは、知的障害、てんかん、運動失調、ミュータニズムを特徴とする稀なXリンク神経発達障害であり、痛みに対する過敏症にも悩まされている。このため、重傷を負う危険性があり、放置されていることが多いのです。CSは、リサイクルエンドソームのpHホメオスタシスとトラフィッキングを調節するアルカリカチオン/プロトン交換体SLC9A6/NHE6の変異によって引き起こされる。しかし、このトランスポーターの欠損がどのようにして体性感覚機能の変化につながるのかについては、まだ明らかになっていない。本研究では、NHE6ノックアウト（KO）マウスをCSモデルとして検証し、CS患者で観察される疼痛耐性の上昇の基礎となる細胞メカニズムを明らかにした。中枢神経系内では、NHE6の免疫標識は、痛みの処理に関与する皮質ニューロンのごく一部で検出された。興味深いことに、Nhe6は侵害受容器のより大きな割合で発現している。行動学的には、Nhe6 KOマウスは、急性の有害な熱刺激、機械的刺激、化学的刺激（すなわちカプサイシン）に対する侵害反応が減少している。また、カプサイシン感受性の低下は、細胞膜における一過性受容体電位チャネルTRPV1の発現低下と、侵害受容体の一次培養におけるカプサイシン誘発性Ca流入の低下と相関していた。これらのデータは、NHE6が侵害受容体の機能と痛みの行動を決定する重要な因子であることを示している。

Children diagnosed with Christianson Syndrome (CS), a rare X-linked neurodevelopmental disorder characterized by intellectual disability, epilepsy, ataxia and mutism, also suffer from hyposensitivity to pain. This places them at risk of sustaining serious injuries that often go unattended. CS is caused by mutations in the alkali cation/proton exchanger SLC9A6/NHE6 that regulates recycling endosomal pH homeostasis and trafficking. Yet it remains unclear how defects in this transporter lead to altered somatosensory functions. In this study, we validated a Nhe6 knockout (KO) mouse as a model of CS and used it to identify the cellular mechanisms underlying the elevated pain tolerance observed in CS patients. Within the central nervous system, NHE6 immunolabelling is detected in a small percentage of cortical neurons involved in pain processing, including those within the primary somatosensory and the anterior cingulate cortices as well as the periaqueductal grey. Interestingly, it is expressed in a larger percentage of nociceptors. Behaviourally, Nhe6 KO mice have decreased nocifensive responses to acute noxious thermal, mechanical and chemical (i.e., capsaicin) stimuli. The reduced capsaicin-sensitivity in the KO mice correlates with a decreased expression of the transient receptor potential channel TRPV1 at the plasma membrane and capsaicin-induced Ca influx in primary cultures of nociceptors. These data indicate that NHE6 is a significant determinant of nociceptor function and pain behaviours, vital sensory processes that are impaired in CS.