ラミブジンを用いたラットの小脳四肢異常症と空間記憶障害のモデル化。予備的研究

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J. Chem. Neuroanat..2020 Jun;109:101838. S0891-0618(20)30107-1. doi: 10.1016/j.jchemneu.2020.101838.Epub 2020-06-20.

ラミブジンを用いたラットの小脳四肢異常症と空間記憶障害のモデル化。予備的研究

Modeling cerebellar limb dysmetria and impaired spatial memory in rats using lamivudine: A preliminary study.

Edidiong Akang
Olufunke Dosumu
Samuel Afolayan
Rhoda Agumah
Alani Sulaimon Akanmu

PMID: 32569723 DOI: 10.1016/j.jchemneu.2020.101838.

抄録

背景と目的:

神経変性は抗レトロウイルス剤併用療法（cART）の使用と関連している。本研究では、cARTに含まれる成分が小脳四肢異常症や空間記憶障害を誘発するかどうかを明らかにすることを目的としている。

BACKGROUND AND AIM: Neurodegeneration has been associated with the use of combination antiretroviral therapy (cART). This study is aimed at determining if any constituent of cART can induce cerebellar limb dysmetria and spatial memory impairments.

材料と方法:

40匹の雄性Wistar成体ラットを、コントロール（蒸留水0.5mL）、テノフォビル（6mg/kg）、ラミブジン（6mg/kg）、エファビレンツ（12mg/kg）の4匹（n=10）に無作為に群分けした。以下の神経行動学的試験を実施した：オープンフィールド、ビームウォーク、モリス水迷路。CD 68およびGFAPの免疫組織化学を用いて、神経炎症および神経変性の検査を行った。

MATERIALS AND METHODS: Forty adult male Wistar rats were randomly grouped into four (n = 10): control (distilled water 0.5 mL); Tenofovir (6 mg/kg); Lamivudine (6 mg/kg) and Efavirenz (12 mg/kg). The following neurobehavioral studies were conducted: open field, beam walk, and Morris water maze. Immunohistochemistry of CD 68 and GFAP were used to test for neuroinflammation and neurodegeneration.

結果:

治療群では海馬のピクノティック錐体細胞と小脳のゴーストプルキンエ細胞の著しい増加が認められた。また、ラミブジン投与群とエファビレンツ投与群では、酸化ストレスの有意な増加が認められた。また、ラミブジンは対照群と比較して、ミクログリア活性とアストロサイト活性の有意な増加をもたらした（それぞれp＜0.001、0.05）。オープンフィールド試験では、エファビレンツ、ラミブジン及びテノフォビル群では、対照群（50.6）と比較して、ラインクロス性能が有意に低下（p<0.0001）した（平均値：それぞれ26.4、4.6、17.4）。また，ラミブジン群では，グルーミング（p<0.05）および飼育（p<0.01）が有意に減少した。一方，エファビレンツ群（p<0.01），ラミブジン群（p<0.0001）では，対照群に比べて歩行潜時が増加した。エファビレンツ（p<0.05）とラミブジン（p<0.0001）では対照群に比べて後肢スリップが有意に増加したが，ラミブジン（p<0.0001）では対照群に比べて後肢スリップが有意に増加した。同様に、ラミブジンとテノフォビルを投与した群では、対照群と比較して、隠れたプラットフォームを識別する時間に有意な遅延が認められた（p<0.05）。

RESULTS: There was marked increase in pyknotic pyramidal cells of the hippocampus and ghost Purkinje cells in the cerebellum of treatment groups. There was also a significant increase in oxidative stress in lamivudine and efavirenz groups. In addition, Lamivudine caused a significant increase of microglial and astrocytic activity (p < 0.001, 0.05 respectively) compared to control. The open field test showed a significant decrease (p < 0.0001) of the line crossing performance in the efavirenz, lamivudine and tenofovir (with means: 26.4, 4.6, 17.4 respectively) compared to control (50.6). There was also a significant decrease in the grooming (p < 0.05) and rearing (p < 0.01) in lamivudine group. Whereas, walk latency increased in efavirenz (p < 0.01), and lamivudine (p < 0.0001) compared to control. While hind limb slips significantly increased in efavirenz (p < 0.05) and lamivudine (p < 0.0001) compared with control group. Likewise, Lamivudine and Tenofovir exposed groups experienced a significant delay in the time to identify the hidden platform in compared to control (p < 0.05).

結論:

ラミブジンは小脳脊髄路に沿って伝達刺激を変化させ、それによって運動障害を引き起こしました。また、プルキンエ線維の変性は海馬の神経変性を誘発し、空間記憶の障害をもたらした可能性がある。

CONCLUSION: Lamivudine altered efferent stimuli along the cerebellospinal tracts thereby causing motor impairments. The degenerating Purkinje fibers may have induced marked neurodegeneration in the hippocampus resulting in impaired spatial memory.