大脳皮質発生の奇形における標的的再配列：遺伝子型とフェノタイプの相関関係

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Seizure.2020 Jun;80:145-152. S1059-1311(20)30153-9. doi: 10.1016/j.seizure.2020.05.023.Epub 2020-06-03.

大脳皮質発生の奇形における標的的再配列：遺伝子型とフェノタイプの相関関係

Targeted re-sequencing in malformations of cortical development: genotype-phenotype correlations.

Andrea Accogli
Mariasavina Severino
Antonella Riva
Francesca Madia
Ganna Balagura
Michele Iacomino
Barbara Carlini
Simona Baldassari
Thea Giacomini
Carolina Croci
Livia Pisciotta
Tullio Messana
Antonella Boni
Angelo Russo
Leonilda Bilo
Rosa Tonziello
Antonietta Coppola
Alessandro Filla
Oriano Mecarelli
Rosario Casalone
Francesco Pisani
Raffaele Falsaperla
Silvia Marino
Pasquale Parisi
Alessandro Ferretti
Maurizio Elia
Anna Luchetti
Donatella Milani
Francesca Vanadia
Laura Silvestri
Erika Rebessi
Eliana Parente
Giampaolo Vatti
Maria Margherita Mancardi
Lino Nobili
Valeria Capra
Vincenzo Salpietro
Pasquale Striano
Federico Zara

PMID: 32570172 DOI: 10.1016/j.seizure.2020.05.023.

抄録

目的:

大脳皮質発生奇形（MCD）は、表現型的にも遺伝的にも異質な疾患群であり、臨床現場での遺伝子検査の診断率はいまだに明らかにされていない。本研究では、MCD患者を対象としたカスタムパネルを用いて、遺伝子型とフェノタイプの相関を調べることを目的とした。

PURPOSE: Malformations of cortical development (MCD) are a phenotypically and genetically heterogeneous group of disorders, for which the diagnostic rate of genetic testing in a clinical setting remains to be clarified. In this study we aimed to assess the diagnostic rate of germline and pathogenic variants using a custom panel in a heterogeneous group of subjects with MCD and explore genotype-phenotype correlations.

方法:

異なるMCDを有する合計84人の被験者が登録された。ゲノムDNAは末梢血から単離した。カスタム次世代シークエンシング（NGS）パネルを用いて、59個のタルトジェット遺伝子を評価した。

METHODS: A total of 84 subjects with different MCD were enrolled. Genomic DNA was isolated from peripheral blood. Fifty-nine tartget genes were assessed using a custom next-generation sequencing (NGS) panel.

結果:

我々のコホートの4分の1（21.4％）で遺伝的原因が同定された。全体では、18人の被験者のうち、PAFAH1B1（LIS1）（n = 3）を含む11の遺伝子において、19の病原性または病原性の可能性のある単一ヌクレオチド変異が同定された。TUBA1A（n = 3）、DYNC1H1（n = 3）、ACTG1（n = 2）、TUBB2B（n = 1）、TUBB3（n = 1）、DCX（n = 1）、FLNA（n = 1）、LAMA2（n = 1）、POMGNT2（n = 1）およびVLDLR（n = 1）。診断収率は、リッセセンスファリー/パキージリア（60％）（p＝0.001）、玉石奇形（50％）、皮質下帯異所見（SBH）（40％）の患者で高かった。さらに、画像診断でツブリヌス病が疑われた6人の被験者のうち5人がツブリヌス遺伝子の病原性バリアントを保有していた。全体的に、MCDがびまん性（p = 0.002）で、他の中枢神経系奇形（p = 0.029）と関連している場合には、生殖細胞由来の病原性バリアントが同定される可能性が高かった。中等度から重度の知的障害もまた、より一般的に病原性バリアントと関連していた（p = 0.044）。

RESULTS: Genetic causes were identified in one-fourth of our cohort (21.4 %). Overall, we identified 19 pathogenic or likely pathogenic single-nucleotide variants in 11 genes among 18 subjects, including PAFAH1B1 (LIS1) (n = 3), TUBA1A (n = 3), DYNC1H1 (n = 3), ACTG1 (n = 2), TUBB2B (n = 1), TUBB3 (n = 1), DCX (n = 1), FLNA (n = 1), LAMA2 (n = 1), POMGNT2 (n = 1) and VLDLR (n = 1). The diagnostic yield was higher in patients with lissencephaly/pachygyria (60 %) (p = 0.001), cobblestone malformation (50 %), and subcortical band heterotopia (SBH) (40 %). Furthermore, five out of six subjects with suspect tubulinopathies on imaging harboured pathogenic variants in tubulin genes. Overall, germline pathogenic variants were more likely to be identified if MCD were diffuse (p = 0.002) and associated with other central nervous system malformations (p = 0.029). Moderate to severe intellectual disability was also more commonly associated with pathogenic variants (p = 0.044).

結論:

特にMCDがびまん性、両側性であり、他の脳奇形と関連している場合には、カスタマイズされた遺伝子パネルは、いくつかの特定のMCDの診断をサポートする可能性がある。

CONCLUSION: Customized gene panels may support the diagnostic work-up for some specific MCD, especially when these are diffuse, bilateral and associated with other brain malformations.