SNAIL-IL-6の正のフィードバックループは、前癌性口腔粘膜下線維症における筋線維芽細胞分化活性を媒介する

Positive Feedback Loop of SNAIL-IL-6 Mediates Myofibroblastic Differentiation Activity in Precancerous Oral Submucous Fibrosis.

• Chih-Yu Peng
• Yi-Wen Liao
• Ming-Yi Lu
• Chieh-Mei Yang
• Pei-Ling Hsieh
• Cheng-Chia Yu

抄録

口腔粘膜下線維症（OSF）は口腔の前悪性疾患であり、アレーカナッツ咀嚼が上皮から間葉系への移行（EMT）を誘導し、頬粘膜線維芽細胞（BMF）を活性化させる主要な病因であることが知られている。しかし、この詳細なメカニズムは完全には解明されていません。本研究では、OSFサンプル中のSnailの上昇と線維化BMF（fBMF）の上昇は、アレカナッツの主要アルカロイドであるアレコリンによる絶え間ない刺激に起因する可能性があることを示した。Snailの上昇は、筋線維芽細胞のトランス分化を誘発し、fBMFの持続的な活性化に決定的に重要であった。一方、カタツムリはIL-6だけでなく、多数の線維化因子（α-SMAやコラーゲンIなど）の発現を増加させた。また、バイオインフォマティクスソフトウェアとルシフェラーゼを用いたレポーターアッセイの結果から、IL-6がSnailの直接の標的であることが明らかになった。さらに、BMF中のIL-6は、Snailの発現をさらに増加させ、Snail誘導筋線維芽細胞の活性化を媒介することがわかった。これらの結果から、SnailとIL-6の間には、アレッカナット関連筋線維芽細胞の分化を制御する正のループが存在することが示唆され、Snailの遮断がOSF治療のための好ましい治療戦略となる可能性が示唆された。

Oral submucosal fibrosis (OSF) is a premalignant disorder of the oral cavity, and areca nut chewing is known to be a major etiological factor that could induce epithelial to mesenchymal transition (EMT) and activate buccal mucosal fibroblasts (BMFs). However, this detailed mechanism is not fully understood. In this study, we showed that the upregulation of Snail in OSF samples and fibrotic BMFs (fBMFs) may result from constant irritation by arecoline, a major alkaloid of the areca nut. The elevation of Snail triggered myofibroblast transdifferentiation and was crucial to the persistent activation of fBMFs. Meanwhile, Snail increased the expression of numerous fibrosis factors (e.g., α-SMA and collagen I) as well as IL-6. Results from bioinformatics software and a luciferase-based reporter assay revealed that IL-6 was a direct target of Snail. Moreover, IL-6 in BMFs was found to further increase the expression of Snail and mediate Snail-induced myofibroblast activation. These findings suggested that there was a positive loop between Snail and IL-6 to regulate the areca nut-associated myofibroblast transdifferentiation, which implied that the blockage of Snail may serve as a favorable therapeutic strategy for OSF treatment.