桂皮酸誘導体：-グルクロニダーゼに対する阻害活性と構造活性の関係

Cinnamic acid derivatives: inhibitory activity against -glucuronidase and structure-activity relationships.

• Xing-Nuo Li
• Lu-Xia Hua
• Tao-Shun Zhou
• Ke-Bo Wang
• Yuan-Yuan Wu
• Mahmoud Emam
• Xiao-Ze Bao
• Jun Chen
• Bin Wei

抄録

腸内微生物-グルクロニダーゼ（GUS）は，イリノテカンによる消化管毒性を軽減するための潜在的な治療標的である。本研究では、GUS（EcGUS）に対する17種類の天然桂皮酸誘導体の阻害効果を特徴づけた。カフェイン酸エチルエステル（CAEE）を含む7つの化合物は，陽性対照であるD-グルカル酸-1,4-ラクトンよりもEcGUSに対して強い阻害効果（IC = 3.2～22.2 µM）を示した。阻害動態解析の結果、CAEEは競合阻害剤として作用することが明らかになった。分子ドッキング解析の結果、CAEEはAsp163、Tyr468、Glu504と相互作用してEcGUSの活性部位に結合していることが示唆された。また、構造活性相関解析の結果、桂皮酸誘導体のRに水素原子とバルキー基が存在することがEcGUSの阻害に必須であることが明らかになった。これらのデータは、より強力な桂皮酸型EcGUS阻害剤の設計に有用である。

Gut microbial -glucuronidase (GUS) is a potential therapeutic target to reduce gastrointestinal toxicity caused by irinotecan. In this study, the inhibitory effects of 17 natural cinnamic acid derivatives on GUS (EcGUS) were characterised. Seven compounds, including caffeic acid ethyl ester (CAEE), had a stronger inhibitory effect (IC = 3.2-22.2 µM) on EcGUS than the positive control, D-glucaric acid-1,4-lactone. Inhibition kinetic analysis revealed that CAEE acted as a competitive inhibitor. The results of molecular docking analysis suggested that CAEE bound to the active site of EcGUS through interactions with Asp163, Tyr468, and Glu504. In addition, structure-activity relationship analysis revealed that the presence of a hydrogen atom at R and bulky groups at R in cinnamic acid derivatives was essential for EcGUS inhibition. These data are useful to design more potent cinnamic acid-type inhibitors of EcGUS.