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Waardenburg症候群を有する褐色細胞腫におけるアンフォールドタンパク応答マーカーの発現：症例報告
Expression of unfolded protein response markers in the pheochromocytoma with Waardenburg syndrome: a case report.
PMID: 32571297 PMCID: PMC7309974. DOI: 10.1186/s12902-020-00574-9.
抄録
背景:
内分泌腫瘍の治療戦略を進めるためには、その病態メカニズムをさらに理解することが臨床的に急務である。内分泌腫瘍では、腫瘍性の誘因となる分泌蛋白質が多量に分泌されることで、小胞体内でのアンフォールドタンパク応答が誘導されると考えられているが、そのエビデンスは限られている。
BACKGROUND: It is clinically emergent to further understand the pathological mechanism to advance therapeutic strategy for endocrine tumors. A high amount of secretory protein with tumorigenic triggers are thought to induce unfolded protein response in endoplasmic reticulum in endocrine tumors, but its evidence is limited.
事例紹介:
40 歳の女性は約 10 年の間欠性頭痛の既往歴があった。CTスキャンで右副腎に腫瘤が偶然発見され、当院に入院した。この女性は，ジストピアカントーラム，青虹彩，左感音性難聴の症状を伴う1型Waardenburg症候群と診断されていた．尿中カテコラミン値が著明に上昇していた．I-MIBGシンチグラフィーで副腎の腫瘤の取り込みが認められた。副腎摘出術後，頭痛は消失し，尿中カテコールアミン値は2週間以内に正常範囲に低下した．ゲノム解析の結果、転写因子PAX3遺伝子のc.A175T (p.Ile59Phe)の生殖細胞変異と褐色細胞腫の癌原遺伝子RETのc.1893_1898del (p.Asp631_Leu633delinsGlu)の体細胞変異が検出された。褐色細胞腫のRETのRNA発現量は正常副腎と比較して139倍に増加した。また、アンフォールドタンパク応答マーカーであるBip/GRP78、CHOP、ATF4、ATF6の発現も褐色細胞腫で増加した。
CASE PRESENTATION: A 40-year-old woman had an approximately 10-year history of intermittent headaches. After the incidental detection of a mass in her right adrenal gland by CT scan, she was admitted to our hospital. She had been diagnosed as type 1 Waardenburg syndrome with the symptoms of dystopia canthorum, blue iris, and left sensorineural hearing loss. Urinary catecholamine levels were markedly elevated. I-MIBG scintigraphy showed uptake in the mass in her adrenal gland. After the adrenalectomy, her headaches disappeared and urinary catecholamine levels decreased to normal range within 2 weeks. Genome sequencing revealed germline mutation of c.A175T (p.Ile59Phe) in transcription factor PAX3 gene and somatic novel mutation of c.1893_1898del (p. Asp631_Leu633delinsGlu) in proto-oncogene RET in her pheochromocytoma. RNA expression levels of RET were increased 139 times in her pheochromocytoma compared with her normal adrenal gland. Those of unfolded protein response markers, Bip/GRP78, CHOP, ATF4, and ATF6, were also increased in the pheochromocytoma.
結論:
褐色細胞腫に1型Waardenburg症候群を合併した稀な症例を報告する。本症例は、RET遺伝子の新規体細胞変異を有する褐色細胞腫において、アンフォールドタンパク応答が活性化されていることを示した初めての症例である。これらの知見は、アンフォールドタンパク応答が内分泌腫瘍で活性化されていることを裏付けるものであり、治療標的の候補となる可能性があります。
CONCLUSION: We report a rare case of pheochromocytoma with type 1 Waardenburg syndrome. This is the first case to show the activation of unfolded protein response in the pheochromocytoma with the novel somatic mutation in RET gene. Our findings may support that unfolded protein response is activated in endocrine tumors, which potentially could be a candidate of therapeutic target.