ヒトPAICSの結晶構造から、新たながんターゲットの基質と生成物の結合が明らかになりました

Crystal structures of human PAICS reveal substrate and product binding of an emerging cancer target.

• Jana Škerlová
• Judith Unterlass
• Mona Göttmann
• Petra Marttila
• Evert Homan
• Thomas Helleday
• Ann-Sofie Jemth
• Pål Stenmark

抄録

ホスホリボシルアミノイミダゾールカルボキシラーゼとホスホリボシルアミノイミダゾールスクシノカルボキサミド合成酵素（PAICS）は、プリン生合成経路における2つの重要なステップを触媒します。PAICSは多くの癌で過剰発現しており、癌治療薬の開発のための有望なターゲットとなる可能性がある。ここでは、遺伝子ノックダウン、クローニング生存率および細胞生存率アッセイを用いて、PAICSが前立腺癌細胞の増殖および生存に必要であることを実証している。PAICSは、アミノイミダゾールリボヌクレオチド（AIR）のカルボキシル化を触媒し、カルボキシアミノイミダゾールリボヌクレオチド（CAIR）とL-アスパラギン酸のその後の変換を-succinylcarboxamid-5-アミノイミダゾールリボヌクレオチド（SAICAR）に変換します。本研究では、ヒトの八量体PAICSとネイティブリガンドとの複合体の構造を初めて明らかにした。特に、両ドメインの活性部位にCAIRが結合し、SAICARがSAICAR合成酵素ドメインの一つに結合したPAICSの構造を報告する。さらに、SAICARとATPアナログがSAICAR合成酵素の活性部位を占めるPAICSの構造を報告している。これらの構造は、基質と生成物の結合や活性部位の構造を明らかにし、抗がん剤としてのPAICS阻害剤を合理的に設計するための重要な構造情報を提供しています。

The bifunctional human enzyme phosphoribosylaminoimidazole carboxylase and phosphoribosylaminoimidazolesuccinocarboxamide synthetase (PAICS) catalyzes two essential steps in the purine biosynthesis pathway. PAICS is overexpressed in many cancers and could be a promising target for the development of cancer therapeutics. Here, using gene knockdowns and clonogenic survival and cell viability assays, we demonstrate that PAICS is required for growth and survival of prostate cancer cells. PAICS catalyzes the carboxylation of aminoimidazole ribonucleotide (AIR) and the subsequent conversion of carboxyaminoimidazole ribonucleotide (CAIR) and L-aspartate to -succinylcarboxamide-5-aminoimidazole ribonucleotide (SAICAR). Of note, we present the first structures of human octameric PAICS in complexes with native ligands. In particular, we report the structure of PAICS with CAIR bound in the active sites of both domains and SAICAR bound in one of the SAICAR synthetase domains. Moreover, we report the PAICS structure with SAICAR and an ATP analog occupying the SAICAR synthetase active site. These structures provide insight into substrate and product binding and the architecture of the active sites, disclosing important structural information for rational design of PAICS inhibitors as potential anticancer drugs.

Published under license by The American Society for Biochemistry and Molecular Biology, Inc.