ゲムシタビン誘導体のナノデリバリーは、デスモプラスティックKRAS変異体膵臓癌の治療戦略として有効である

Nano-delivery of Gemcitabine Derivative as a Therapeutic Strategy in a Desmoplastic KRAS Mutant Pancreatic Cancer.

• Manisit Das
• Jun Li
• Michelle Bao
• Leaf Huang

抄録

膵管腺がんは依然として治療が困難な悪性腫瘍の1つであり、化学療法がほとんどの患者に利用可能な主要な治療戦略である。ゲムシタビンは、膵臓癌に対して承認されている最も古い化学療法薬の一つであるが、腫瘍への薬物分布が低く、治療後の化学抵抗性があるため、有効性は限られている。本研究では、脂質カルシウムリン酸塩ナノ粒子を用いて、ゲムシタビン一リン酸塩を脱脂性膵臓腫瘍に送達した。モノリン酸化は、ゲムシタビンと薬理学的に活性なゲムシタビン三リン酸塩の前駆体が細胞内に取り込まれた後の重要な律速段階である。我々のドラッグデリバリー戦略により、臨床的に関連性のあるKRAS変異体、交叉性同種移植、レンチウイルス導入KPC細胞株由来の膵臓癌モデルにおいて、低用量の非経口投与で頑健な腫瘍の退縮を達成することができました。ゲムシタビン一リン酸塩による治療は、がん細胞のアポトーシスを有意に増加させ、免疫抑制性の腫瘍関連マクロファージとミエロイド由来の抑制細胞の割合を減少させることができたが、がん幹細胞マーカーの発現を増加させることはなかった。全体的には、ゲムシタビン化学抵抗性の重要な特徴を回避しながら、治療抵抗性のPDACモデルにおいて強力な抗腫瘍反応を誘発することができた。

Pancreatic ductal adenocarcinoma remains one of the challenging malignancies to treat, and chemotherapy is the primary treatment strategy available to most patients. Gemcitabine, one of the oldest chemotherapeutic drugs approved for pancreatic cancer, has limited efficacy, due to low drug distribution to the tumor and chemoresistance following therapy. In this study, we delivered gemcitabine monophosphate using lipid calcium phosphate nanoparticles, to desmoplastic pancreatic tumors. Monophosphorylation is a critical, rate-limiting step following cellular uptake of gemcitabine and precursor of the pharmacologically active gemcitabine triphosphate. Our drug delivery strategy enabled us to achieve robust tumor regression with a low parenteral dose in a clinically relevant, KRAS mutant, syngeneic orthotopic allograft, lentivirus-transfected KPC cell line-derived model of pancreatic cancer. Treatment with gemcitabine monophosphate significantly increased apoptosis of cancer cells, enabled reduction in the proportion of immunosuppressive tumor-associated macrophages and myeloid-derived suppressor cells, and did not increase expression of cancer stem cell markers. Overall, we could trigger a strong antitumor response in a treatment refractory PDAC model, while bypassing critical hallmarks of gemcitabine chemoresistance.