いくつかの3-ヒドロキシ-3-フェナシーロキシンドール類似体の二重脂肪酸アミドヒドロラーゼおよびコリンエステラーゼ阻害能の探究

Exploration of dual fatty acid amide hydrolase and cholinesterase inhibitory potential of some 3-hydroxy-3-phenacyloxindole analogs.

• Rati K P Tripathi
• Senthil R Ayyannan

抄録

脂肪酸アミドヒドロラーゼ（FAAH）とコリンエステラーゼ（ChEs）の二重阻害は、近年、神経変性の管理のための新しい戦略として注目されている。本研究では、3-ヒドロキシ-3-フェナシーロキシンドールアナログのFAAHおよびChEs（アセチルコリンエステラーゼ[AChE]/ブチリルコリンエステラーゼ[BuChE]）阻害作用についてスクリーニングを行った。最も有望な化合物である1-ベンジル-3-ヒドロキシ-3-(2',4'-ジブロモフェナシル)オキシインドール(16)は、FAAH(IC =8.7±0.3nM、競合性および可逆性)、AChE(IC =28±3nM、混合性および可逆性)、およびBuChE(IC =65±8nM、混合性および可逆性)を阻害し、バランスのとれた多機能性プロファイルを示した。このような構造活性相関研究により、これらのアナログの効力に重要な基本的側面が多面的に予測されました。さらに、オキシンドール部位が与える構造形状と剛性は、標的酵素の結合ポケット内での化合物の付着性を向上させることができました。また、ドッキング構造の分子ドッキング研究により、インヒビター-酵素複合体の安定化に必要な多くの相互作用が確認されました。また、阻害剤の立体異性体の結合相互作用と立体配向の研究から、オキシンドール足場のC-3における(S)立体化学が阻害剤の効力と選択性に重要であることが明らかになった。また，化合物16は，アスコルビン酸を上回る抗酸化力を示し，非神経毒性であった。また、インシリコ分子およびADMETの特性から、経口投与に適したドラッグライク性が期待されました。このようにして、化合物16は、アルツハイマー病の治療のための薬剤の発見におけるその潜在的なマルチターゲットの役割のためにさらに探索される可能性のある新しく興味深い多面的な候補として浮上した。

The dual inhibition of fatty acid amide hydrolase (FAAH) and cholinesterases (ChEs) has recently egressed as a novel strategy for the management of neurodegeneration. In the present work, a library of 3-hydroxy-3-phenacyloxindole analogs was screened for FAAH and ChEs (acetylcholinesterase [AChE]/butyrylcholinesterase [BuChE]) inhibition. 1-Benzyl-3-hydroxy-3-(2',4'-dibromophenacyl)oxindole (16), the most promising compound, showed a balanced multifunctional profile with FAAH (IC  = 8.7 ± 0.3 nM, competitive and reversible), AChE (IC  = 28 ± 3 nM, mixed and reversible), and BuChE (IC  = 65 ± 8 nM, mixed and reversible) inhibition. The structure-activity relationship study predicted multifarious fundamental aspects crucial for the potency of these analogs. Furthermore, the structural geometry and rigidness bestowed by the oxindole moiety resulted in improved adherence of the compounds within the binding pockets of the target enzymes. Molecular docking studies of the docked conformations acknowledged numerous interactions for trenchant stabilization of inhibitor-enzyme complexes. Binding interaction and conformational alignment studies of stereoisomers of the lead inhibitors highlighted the importance of the (S)-stereochemistry at C-3 of the oxindole scaffold for potency and selectivity. Compound 16 also displayed an antioxidant potential surpassing that of ascorbic acid, and it was non-neurotoxic. In silico molecular and ADMET properties anticipated druglikeness of the test compounds for oral use. Thus, compound 16 emerged as a new and interesting multifaceted candidate that could further be explored for its potential multitargeted role in the discovery of drugs for the treatment of Alzheimer's disease.

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