1,4-ジヒドロピリジン誘導体のP-糖タンパク質アロステリック阻害剤としての理論的研究：対称性と立体化学に関する知見

Theoretical studies on 1,4-dihydropyridine derivatives as P-glycoprotein allosteric inhibitors: insights on symmetry and stereochemistry.

• Shirin Mollazadeh
• Farzin Hadizadeh
• Ricardo J Ferreira

抄録

P-糖タンパク質（P-gp）は、細胞内の多剤耐性（MDR）に関与する重要な排出ポンプであり、多くの抗がん剤を細胞外に排出することで、腫瘍細胞内の抗がん剤濃度を低下させる。これまでの研究では、1,4-ジヒドロピリジン（DHP）がP-gpのアロステリック阻害剤として同定されていたが、DHPがP-gpに結合する能力に立体化学が及ぼす影響については報告されていなかった。本研究では、対称()および非対称()DHPをP-gp阻害剤として設計し、生物学的評価の後、分子ドッキングおよび分子動力学シミュレーション(MD)研究を行い、両足場がP-gpとどのように相互作用するかを明らかにした。結果は、i)異なる置換基の役割を評価し、ii)立体化学がDHPとP-gpの結合にどのような影響を与えるかを評価するために徹底的に解析した。その結果、置換パターンと立体化学の両方が薬物結合のみならず、膜透過・蓄積にも大きな影響を与え、DHPがP-gpの排出阻害剤としてどの部位で効果を発揮するかを危うくしている可能性が示唆されました。したがって、新規な 1,4-ジヒドロピリジン誘導体の開発において、立体化学を無視することはできないというのが私たちの結論です。

P-glycoprotein (P-gp) is a key efflux pump involved in cellular multidrug resistance (MDR), lowering the concentration of many anticancer drugs in tumor cells by pumping them into the extracellular milieu. While previous studies identified 1,4-dihydropyridines (DHP) as putative P-gp allosteric inhibitors, none reported the effect of stereochemistry on the ability of DHPs to bind P-gp. In the present study both symmetric () and asymmetric () DHPs were designed as P-gp inhibitors and, after biological evaluation, molecular docking and molecular dynamics simulation (MD) studies were performed to gain insights on how both scaffolds interact with P-gp. The results were thoroughly analyzed i) to evaluate the role of the different substituents and ii) to assess how stereochemistry may affect binding of DHPs to P-gp. Our results suggest that both the substitution pattern and stereochemistry may have a significant impact not only in drug binding but also on membrane permeation/accumulation, thus compromising in which site the DHPs may exert their effect as P-gp efflux inhibitors. Therefore, it is our conclusion that the stereochemistry cannot be neglected during the development of novel 1,4-dihydropyridine derivatives.Communicated by Ramaswamy H. Sarma.