p38マイトジェン活性化プロテインキナーゼが心臓のチャンバー特異的な周産期成長を制御している

p38 mitogen-activated protein kinase regulates chamber specific perinatal growth in heart.

• Tomohiro Yokota
• Jin Li
• Jijun Huang
• Zhaojun Xiong
• Qing Zhang
• Tracey W Chan
• Yichen Ding
• Christoph D Rau
• Kevin Sung
• Shuxun Ren
• Rajan P Kulkarni
• Tzung Hsiai
• Xinshu Xiao
• Marlin Touma
• Susumu Minamisawa
• Yibin Wang

抄録

哺乳類の心臓では、出生後、左心室（LV）は急速に右心室（RV）よりも大きさと機能が支配的になる。このような左室特異的な成長の原因となる分子制御因子はほとんどわかっていません。我々は、マウスの新生児RV心筋細胞はLV心筋細胞に比べて増殖が少なく、アポトーシスが多く、サイズが小さいことを発見した。このような心室特異的な増殖パターンは、心室ではp38 MAPK活性が選択的に活性化され、同時に心室では活性化されないことと関連していた。心筋細胞特異的にMapk14とMapk11遺伝子の両方をマウスで欠失させると、新生児心臓ではp38 MAPキナーゼの発現と活性が失われる。p38活性を失活させると、心筋細胞の増殖と肥大は著しく増加したが、心筋細胞のアポトーシスは減少した。その結果、p38を不活性化した心臓では、出生後に心室特異的な肥大が認められ、成人期には肺高血圧症と右心不全へと進行した。肺室特異的なp38活性は、Dusp26を含む新生児心臓における二重特異的ホスファターゼ（DUSP）の発現の違いと関連していた。新生児心筋細胞の増殖と二核化の制御には、IRE1/XBPを介した遺伝子制御が寄与していることが、非バイアスのトランスクリプトーム解析により明らかになった。これらの知見は、新生児期の心筋細胞におけるDUSP-p38-IRE1シグナル伝達が、新生児期の心筋細胞のチャンバー特異的な増殖に必須の役割を果たしていることを示している。

In mammalian heart, left ventricle (LV) rapidly becomes more dominant in size and function over right ventricle (RV) after birth. The molecular regulators responsible for this chamber specific differential growth are largely unknown. We found the cardiomyocytes in neonatal mouse RV had lower proliferation, more apoptosis and smaller sizes comparing to the LV. Such chamber specific growth pattern was associated with a selective activation of p38 MAPK activity in the RV and simultaneous inactivation in the LV. Cardiomyocyte-specific deletion of both mapk14 and mapk11 genes in mice results in loss of p38 MAP kinase expression and activity in the neonatal heart. Inactivation of p38 activity led to marked increase in myocytes proliferation and hypertrophy but diminished myocyte apoptosis, specifically in the RV. Consequently, the p38 inactivated hearts showed RV specific enlargement postnatally, progressing to pulmonary hypertension and right heart failure at adult stage. Chamber-specific p38 activity was associated with differential expression of dual-specific phosphatases (DUSPs) in neonatal hearts, including Dusp26. Unbiased transcriptome analysis revealed IRE1/XBP mediated gene regulation contributed to p38 MAPK dependent regulation of neonatal myocyte proliferation and binucleation. These findings establish an obligatory role of DUSP-p38-IRE1 signaling in myocytes for chamber specific growth in postnatal heart.