ASCL1は神経発達転写因子と細胞周期遺伝子を制御していることが明らかになった

ASCL1 regulates neurodevelopmental transcription factors and cell cycle genes in brain tumors of glioma mouse models.

• Tou Yia Vue
• Rahul K Kollipara
• Mark D Borromeo
• Tyler Smith
• Tomoyuki Mashimo
• Dennis K Burns
• Robert M Bachoo
• Jane E Johnson

抄録

膠芽腫（GBM）は、高度な細胞不均一性と遺伝子変異を有する不治の脳腫瘍である。通常、神経前駆細胞やグリアの発生を制御する転写因子がGBMでは異常に発現しており、腫瘍の進行や治療抵抗性を促進する癌幹のような性質を持っています。しかし、生体内での個々の転写因子の機能的役割は未だ不明である。ここでは、基本螺旋ループ螺旋転写因子ASCL1が、神経幹細胞やグリア転写因子、発がんシグナル分子、クロマチン修飾遺伝子、細胞周期や有糸分裂遺伝子など、GBM発症の中心となる転写標的を制御していることを明らかにした。また、ASCL1の欠損は、遺伝学的に関連するグリオーママウスモデルの脳内に誘導されたGBMの増殖を有意に減少させ、その結果、生存期間が延長されることを示した。マウスGBM腫瘍のRNA-seq解析から、ASKL1の欠損は細胞周期遺伝子のダウンレギュレーションと関連していることが明らかになり、GBMの増殖を制御する上でASKL1が重要な役割を果たしていることが示された。

Glioblastomas (GBMs) are incurable brain tumors with a high degree of cellular heterogeneity and genetic mutations. Transcription factors that normally regulate neural progenitors and glial development are aberrantly coexpressed in GBM, conferring cancer stem-like properties to drive tumor progression and therapeutic resistance. However, the functional role of individual transcription factors in GBMs in vivo remains elusive. Here, we demonstrate that the basic-helix-loop-helix transcription factor ASCL1 regulates transcriptional targets that are central to GBM development, including neural stem cell and glial transcription factors, oncogenic signaling molecules, chromatin modifying genes, and cell cycle and mitotic genes. We also show that the loss of ASCL1 significantly reduces the proliferation of GBMs induced in the brain of a genetically relevant glioma mouse model, resulting in extended survival times. RNA-seq analysis of mouse GBM tumors reveal that the loss of ASCL1 is associated with downregulation of cell cycle genes, illustrating an important role for ASCL1 in controlling the proliferation of GBM.

© 2020 The Authors. Glia published by Wiley Periodicals, Inc.