COVID-19の川崎様疾患と血栓性凝固症：STING経路の遅延過剰活性化？

Kawasaki-like diseases and thrombotic coagulopathy in COVID-19: delayed over-activation of the STING pathway?

• Jean-Marie Berthelot
• Ludovic Drouet
• Frédéric Lioté

抄録

我々は以前、STINGがCOVID-19に寄与しているという仮説を立てた。今回のレビューでは、小児における高凝固性および川崎病様疾患の記述に続き、COVID-19におけるSTING経路の過剰活性化についての新たな議論を詳述している。実際、川崎病は、STINGを誘発するヘルペスウイルスを含む様々なウイルスへの曝露後の自然細胞の過剰反応によって誘導される。川崎病はびまん性血管炎や動脈瘤になりやすく、STINGは動脈瘤で過剰発現します。川崎病の特徴であるカルメットゲリン菌の接種部位の発赤は、STING経路の活性化によって再現され、その上流ではアスピリン、静脈内免疫グロブリン、ビタミンDによって阻害される。SARS-CoV2のACE2への結合は、マウスのSTING経路を活性化する過剰なアンジオテンシンIIシグナル伝達を引き起こす可能性がある。ＳＴＩＮＧ経路の過剰活性化は、単球-マクロファージによるインターフェロン-βおよび組織因子の放出を介した高凝固性を促進する。アスピリンとジピリダモールは、抗血小板活性の他に、組織因子のプロコアグラント活性を低下させ、アスピリンはSTING経路の上流でSTING経路を阻害する。アスピリン及びジピリダモールは、IL-6R及びJAK/STAT経路の阻害剤のようにSTING経路の活性化を下流で阻害する薬剤と併用してもよい。重度のCOVID-19患者では出血が報告されていないため、出血のリスクは低いはずです。

We previously made the hypothesis that STING contributes to COVID-19. The present review detail new arguments for over-activation of STING pathways in COVID-19, following the description of hyper-coagulability and Kawasaki-like diseases in children. Indeed, Kawasaki disease is induced by overreaction of innate cells following exposition to various viruses, including herpes viruses which trigger STING. It predisposes to diffuse vasculitis and aneurysms, whereas STING is over-expressed in arterial aneurisms. The redness at the inoculation site of bacillus Calmette-Guérin, a specific feature of Kawasaki disease, is reproduced by activation of the STING pathway, which is inhibited upstream by aspirin, intravenous immunoglobulins, and Vitamin-D. SARS-CoV2 binding to ACE2 can lead to excessive angiotensin II signaling, which activates the STING pathway in mice. Over-activation of the STING-pathway promotes hyper-coagulability through release of interferon-β and tissue factor by monocytes-macrophages. Aspirin and dipyridamole, besides their anti-platelet activity, also reduce tissue factor procoagulant activity, and aspirin inhibits the STING pathway upstream of STING. Aspirin and dipyridamole may be used, in combination with drugs blocking downstream the activation of the STING pathway, like inhibitors of IL-6R and JAK/STAT pathways. The risk of bleeding should be low as bleeding has not been reported in severe COVID-19 patients.