低酸素で活性化されたティラパザミン類似体の一電子還元電位を正確かつ定量的に予測するためのシンプルな計算ツール

A Simple Computational Tool for Accurate, Quantitative Prediction of One-Electron Reduction Potentials of Hypoxia-Activated Tirapazamine Analogues.

• Hassan Rh Elsaidi
• Leonard I Wiebe
• Piyush Kumar

抄録

バイオ還元活性化薬剤の還元電位は、リード化合物を創製し、旧世代の薬剤の有効性を向上させる際に考慮すべき重要な設計パラメータである。還元電位は、厳密に定義された実験条件の下で基準電極に対して測定された一電子還元電位E(1)として伝統的に報告されています。最近では、計算化学者は、分子の最高占有分子軌道（HOMO）と最低未占有分子軌道（LUMO）を電子ボルト（eV）で表して酸化還元特性を記述しています。今日のコンピュータインフラと簡略化されたアルゴリズムを用いた計算により、HOMO/LUMOデータへの相対的なアクセスが可能になったことで、E(1)の厳密な実験的決定と比較して、計算値(LUMO)は魅力的なものになった。本論文では、3種類の生体内で活性化されたベンゾトリアジンジ-N-オキシド(BTDO),環置換BTDO,環付加BTDO及び芳香族ニトロ化合物のE(1)に対するeV(LUMO)の相関について述べる。現在の計算手法は、単一最適化によるクローズドシェル計算である。気相形状の最適化に続いて、気相または極性溶媒の存在下でのシングルポイントDFT(密度汎関数理論)エネルギー計算を行った。気相および極性溶媒(水)存在下で計算されたBTDO類似体のDFTから得られたLUMOエネルギー(eV)は、実験的に決定された一電子還元電位と比較して、高い計算効率(r2 = 0.9925)と非常に高い予測能力(MAD = 7 mV, RMSD = 9 mV)を持ち、非常に強い線形相関を示すことがわかった。

The reduction potentials of bioreductively-activated drugs represent an important design parameter to be accommodated in the course of creating lead compounds and improving the efficacy of older generation drugs.  Reduction potentials are traditionally reported as single-electron reduction potentials, E(1), measured against reference electrodes under strictly defined experimental conditions.  More recently, computational chemists have described redox properties in terms of a molecule's highest occupied molecular orbital (HOMO) and lowest unoccupied molecular orbital (LUMO), in electron volts (eV).  The relative accessibility of HOMO/LUMO data through calculation using today's computer infrastructure and simplified algorithms make the calculated value (LUMO) attractive in comparison to the accepted but rigorous experimental determination of E(1).  This paper describes the correlations of eV (LUMO) to E(1) for three series of bioreductively-activated benzotriazine di-N-oxides (BTDOs), ring-substituted BTDOs, ring-added BTDOs and a selection of aromatic nitro compounds. The current computational approach is a closed-shell calculation with a single optimization.  Gas phase geometry optimization was followed by a single-point DFT (Density Functional Theory) energy calculation in the gas phase or in the presence of polar solvent.  The resulting DFT-derived LUMO energies (eV) calculated for BTDO analogues in gas phase and in presence of polar solvent (water) exhibited very strong linear correlations with high computational efficiency (r2 = 0.9925) and a very high predictive ability (MAD = 7 mV and RMSD = 9 mV) when compared to reported experimentally determined single-electron reduction potentials.