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マトリックス剛性は、機械的に応答するEPHA2/LYN複合体を介して上皮-間葉系可塑性と腫瘍転移を制御している
Matrix Rigidity Controls Epithelial-Mesenchymal Plasticity and Tumor Metastasis via a Mechanoresponsive EPHA2/LYN Complex.
PMID: 32574556 DOI: 10.1016/j.devcel.2020.05.031.
抄録
細胞外マトリックス（ECM）からの機械的な合図は、異なるメカノトランスダクション経路を介して様々な細胞プロセスを制御しています。乳がんでは、ECM 剛性の増加は、上皮から間葉系への移行（EMT）、細胞浸潤、転移を促進する。ここでは、腫瘍進行中のECM硬化の増加に応答して、EMTと転移を制御するメカノセンシティブなEPHA2/LYNタンパク質複合体を同定した。ECM硬化度が高いと、リガンドに依存しないEPHA2のリン酸化が起こり、LYNキナーゼをリクルートして活性化する。LYNはEMT転写因子TWIST1をリン酸化し、TWIST1を細胞質アンカーG3BP2から放出して核内に侵入させ、EMTと浸潤を誘発する。この経路の遺伝的および薬理学的阻害は、乳房腫瘍の浸潤および転移をインビボで防止する。ヒト乳癌サンプルにおいて、この経路の活性化は、ECM 剛性の増加のマーカーであるコラーゲン繊維の配列と相関しています。我々の知見は、EPHA2/LYN/TWIST1 メカノトランスダクション経路が、腫瘍微小環境からの機械的シグナルに応答してEMT、浸潤、転移を駆動することを明らかにした。
Mechanical cues from the extracellular matrix (ECM) regulate various cellular processes via distinct mechanotransduction pathways. In breast cancer, increased ECM stiffness promotes epithelial-to-mesenchymal transition (EMT), cell invasion, and metastasis. Here, we identify a mechanosensitive EPHA2/LYN protein complex regulating EMT and metastasis in response to increasing ECM stiffness during tumor progression. High ECM stiffness leads to ligand-independent phosphorylation of ephrin receptor EPHA2, which recruits and activates the LYN kinase. LYN phosphorylates the EMT transcription factor TWIST1 to release TWIST1 from its cytoplasmic anchor G3BP2 to enter the nucleus, thus triggering EMT and invasion. Genetic and pharmacological inhibition of this pathway prevents breast tumor invasion and metastasis in vivo. In human breast cancer samples, activation of this pathway correlates with collagen fiber alignment, a marker of increasing ECM stiffness. Our findings reveal an EPHA2/LYN/TWIST1 mechanotransduction pathway that responds to mechanical signals from the tumor microenvironment to drive EMT, invasion, and metastasis.
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