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CD47のアップレギュレーションは病原体認識に対する宿主チェックポイント応答である
Upregulation of CD47 Is a Host Checkpoint Response to Pathogen Recognition.
PMID: 32576678 PMCID: PMC7315125. DOI: 10.1128/mBio.01293-20.
抄録
感染因子に対する適応免疫応答には、調節性の抑制成分と活性化成分が含まれていることがよく理解されている。我々は現在、ごく初期の自然免疫応答にも免疫抑制的な要素があることを示している。感染した細胞はCD47の"don't eat me"シグナルをアップレギュレートし、死滅した細胞や生存可能な細胞の貪食取り込みを遅らせるとともに、下流の抗原提示細胞(APC)の機能も低下させる。必須のウイルス性因子として機能する CD47 ミミックはすべてのポックスウイルスによってコードされているが，感染細胞上での CD47 発現は，ミミックをコードしない重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2（SARS-CoV-2）を含む病原体でもアップレギュレーションされることが明らかになった．CD47のアップレギュレーションは、エンドソームと細胞質の両方の病原体認識受容体（PRR）の刺激によって誘導される宿主応答であることが明らかになった。さらに、C型肝炎患者の血漿中に見られるものを含む炎症性サイトカインは、感染していない樹状細胞上のCD47をアップレギュレートし、それによって自然な調節と下流の適応免疫応答とを結びつけていた。実際、抗体を介したCD47遮断実験やCD47ノックアウトマウスの結果から、リンパ球性絨毛膜炎ウイルス感染時のCD47の免疫抑制的役割が明らかになりました。感染症薬に対する免疫応答は、病原体やその成分がパターン認識受容体（PRR）に結合することで開始される。PRRの結合は、免疫応答を活性化するイベントのカスケードを開始する。我々は現在、免疫応答の活性化に加えて、PRRシグナル伝達が免疫抑制応答を開始することを示している。今回の知見の重要性は、CD47分子のアップレギュレーションによって媒介される免疫調節シグナル伝達を遮断することで、PRRシグナル伝達を誘発するあらゆる病原体に対する免疫応答が増強されることにある。ほとんどまたはすべての病原体がPRRを誘発することから、CD47遮断は、医学的に指示された場合には、自然免疫応答と適応免疫応答の両方を迅速化し、強化するために使用される可能性があります。このような免疫療法は、個人のHLA型、病原体の特異的抗原、または細菌感染の場合には抗菌薬耐性プロファイルを知る必要なしに行うことができる。
It is well understood that the adaptive immune response to infectious agents includes a modulating suppressive component as well as an activating component. We now show that the very early innate response also has an immunosuppressive component. Infected cells upregulate the CD47 "don't eat me" signal, which slows the phagocytic uptake of dying and viable cells as well as downstream antigen-presenting cell (APC) functions. A CD47 mimic that acts as an essential virulence factor is encoded by all poxviruses, but CD47 expression on infected cells was found to be upregulated even by pathogens, including severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), that encode no mimic. CD47 upregulation was revealed to be a host response induced by the stimulation of both endosomal and cytosolic pathogen recognition receptors (PRRs). Furthermore, proinflammatory cytokines, including those found in the plasma of hepatitis C patients, upregulated CD47 on uninfected dendritic cells, thereby linking innate modulation with downstream adaptive immune responses. Indeed, results from antibody-mediated CD47 blockade experiments as well as CD47 knockout mice revealed an immunosuppressive role for CD47 during infections with lymphocytic choriomeningitis virus and Since CD47 blockade operates at the level of pattern recognition receptors rather than at a pathogen or antigen-specific level, these findings identify CD47 as a novel potential immunotherapeutic target for the enhancement of immune responses to a broad range of infectious agents. Immune responses to infectious agents are initiated when a pathogen or its components bind to pattern recognition receptors (PRRs). PRR binding sets off a cascade of events that activates immune responses. We now show that, in addition to activating immune responses, PRR signaling also initiates an immunosuppressive response, probably to limit inflammation. The importance of the current findings is that blockade of immunomodulatory signaling, which is mediated by the upregulation of the CD47 molecule, can lead to enhanced immune responses to any pathogen that triggers PRR signaling. Since most or all pathogens trigger PRRs, CD47 blockade could be used to speed up and strengthen both innate and adaptive immune responses when medically indicated. Such immunotherapy could be done without a requirement for knowing the HLA type of the individual, the specific antigens of the pathogen, or, in the case of bacterial infections, the antimicrobial resistance profile.