再発・難治性急性骨髄性白血病における高用量シタラビンとミトキサントロンの役割の再評価

Reassessing the role of high dose cytarabine and mitoxantrone in relapsed/refractory acute myeloid leukemia.

• Jonathan Canaani
• Meital Nagar
• Gabriel Heering
• Chen Gefen
• Ronit Yerushalmi
• Noga Shem-Tov
• Yulia Volchek
• Drorit Merkel
• Abraham Avigdor
• Avichai Shimoni
• Ninette Amariglio
• Gidi Rechavi
• Arnon Nagler

抄録

急性骨髄性白血病（AML）患者のかなりの部分は、導入療法で初期効果が得られた後に再発するか、または原発性難治性であることが証明されます。高用量シタラビンとミトキサントロン（HiDAC/MITO）は、これらの患者さんの救済療法として確立されています。我々は、2008年から2017年の間に当センターでHiDAC/MITOによる治療を受けた再発/難治性（R/R）AMLの成人患者をすべて調査した。治療を受けた患者がユニークな分子シグネチャを持っているかどうかを判断するために、一部の患者を対象に次世代シークエンシング（NGS）を実施した。研究コホートは172人の患者で構成され、年齢中央値は54歳（範囲18～77歳）であった。複合完全寛解率は58％で、11人（6％）がサルベージ療法中に死亡した。生存期間中央値は11.4ヵ月、1年生存率は48％であった。多変量解析では、良好なリスク細胞遺伝学［オッズ比（OR）＝0.34、信頼区間（CI）95％、0.17-0.68、＝0.002］、および脱ノボAML（OR＝0.4、CI 95％、0.16-0.98、＝0.047）は、良好な奏効と独立して関連していた。完全寛解を達成した患者の生存期間中央値は43.7ヵ月であったのに対し、難治性患者では5.2ヵ月であった（<0.0001）。HiDAC/MITOサルベージに対する奏効率には、変異状態および変異状態、サルベージ治療の適応のいずれも有意な影響を与えませんでした。NGS解析により、ミエロイド遺伝子のスペクトル全体で20の異なる変異が同定され、非奏効患者では明確なシグネチャーが検出された。HiDAC/MITO は R/R AML において有効なサルベージレジメンであるが、細胞遺伝学的に不利な患者や二次疾患を有する患者では、このアプローチの恩恵をあまり受けられない可能性がある。

A substantial segment of patients with acute myeloid leukemia (AML) will relapse following an initial response to induction therapy or will prove to be primary refractory. High-dose cytarabine and mitoxantrone (HiDAC/MITO) is an established salvage therapy for these patients. We studied all adult patients with relapsed/refractory (R/R) AML who were treated with HiDAC/MITO in our center between the years 2008-2017. To determine whether responding patients harbored a unique molecular signature, we performed targeted next-generation sequencing (NGS) on a subset of patients. The study cohort consisted of 172 patients with a median age of 54 years (range 18-77). The composite complete remission rate was 58%; 11 patients (6%) died during salvage therapy. Median survival was 11.4 months with a 1-year survival rate of 48%. In multivariate analysis favorable risk cytogenetics [Odds ratio (OR)=0.34, confidence interval (CI) 95%, 0.17-0.68; = 0.002], and de-novo AML (OR = 0.4, CI 95%, 0.16-0.98; = 0.047) were independently associated with a favorable response. Patients who attained a complete remission had a median survival of 43.7 months compared with 5.2 months for refractory patients ( < 0.0001). Neither the and mutational status nor the indication for salvage therapy significantly impacted on the response to HiDAC/MITO salvage. NGS analysis identified 20 different mutations across the myeloid gene spectrum with a distinct signature detected in non-responding patients. HiDAC/MITO is an effective salvage regimen in R/R AML, however patients with adverse cytogenetics or secondary disease may not benefit as much from this approach.

Copyright: © 2020 Canaani et al.