コロナウイルスのスパイク糖タンパク質を構造誘導設計で閉じる

Closing coronavirus spike glycoproteins by structure-guided design.

• Matthew McCallum
• Alexandra C Walls
• Davide Corti
• David Veesler

抄録

SARS-CoV-2のヒトへの感染は、最近のCOVID-19パンデミックを引き起こし、すでに490万人の感染者と32万6千人以上の死者を出している。感染を開始するために、SARS-CoV-2スパイク（S）糖タンパク質は宿主細胞表面への付着を促進し、宿主および組織のトロピズムを決定し、ウイルス膜と宿主膜の融合を促進する。SARS-CoV-2 Sは、中和抗体の主要な標的であり、ワクチン設計の焦点でもあるが、その安定性とコンフォメーションダイナミクスは、このウイルスに対する対策を開発するための制限要因となっている。本研究では、SARS-CoV-2 Sのエクトドメイン三量体を共有結合的に安定化させたプレフュージョン構造体の設計を行った。構造解析と抗原性解析の結果、Sの構造を変えることなく、閉じた状態でSをシャットアウトすることに成功した。最後に、この工学的手法が他のβ-コロナウイルスS糖タンパク質にも適用可能であることを示し、ワクチン設計、構造生物学、血清学、免疫学研究のための重要なツールとなる可能性があることを示した。

The recent spillover of SARS-CoV-2 in the human population resulted in the ongoing COVID-19 pandemic which has already caused 4.9 million infections and more than 326,000 fatalities. To initiate infection the SARS-CoV-2 spike (S) glycoprotein promotes attachment to the host cell surface, determining host and tissue tropism, and fusion of the viral and host membranes. Although SARS-CoV-2 S is the main target of neutralizing antibodies and the focus of vaccine design, its stability and conformational dynamics are limiting factors for developing countermeasures against this virus. We report here the design of a prefusion SARS-CoV-2 S ectodomain trimer construct covalently stabilized in the closed conformation. Structural and antigenicity analysis showed we successfully shut S in the closed state without otherwise altering its architecture. Finally, we show that this engineering strategy is applicable to other β-coronavirus S glycoproteins and might become an important tool for vaccine design, structural biology, serology and immunology studies.