パーフルオロオクタン酸は膵尖頭細胞のアンフォールドタンパク応答を活性化します

Perfluorooctanoic acid activates the unfolded protein response in pancreatic acinar cells.

• Sarah E Hocevar
• Lisa M Kamendulis
• Barbara A Hocevar

抄録

ペルフルオロオクタン酸（PFOA）のようなパーフルオロアルキル物質は、消費者および産業適用で広く利用されています。ヒトの疫学的および動物実験は、PFOA曝露が膵臓に悪影響を及ぼすことを示唆しているが、この器官におけるPFOAの生物学的効果についてはほとんど知られていない。本研究では、マウス膵尖頭細胞をPFOAで処理すると、小胞体（ER）ストレスが生じ、プロテインキナーゼ様小胞体キナーゼ（PERK）、イノシトール要求性キナーゼ/エンドヌクレアーゼ1α（IRE1α）、およびアンフォールドタンパク応答（UPR）経路の転写因子6アームが活性化されることを示した。PFOAによって刺激されたUPRの活性化は、特定のPERKとIRE1α阻害剤と化学シャペロンである4-フェニル酪酸で前処理することによって阻害されたが、抗酸化剤であるN-アセチル-l-システインとティロンは阻害されなかった。PFOA処理は細胞質Ca濃度の上昇をもたらし、UPRの誘導はイノシトール1,4,5-三リン酸受容体の阻害剤によって阻害された。これらの知見は、PFOAによるERストレスが膵臓の酸化ストレスを引き起こすメカニズムの引き金となっている可能性を示している。

Perfluoroalkyl substances, such as perfluorooctanoic acid (PFOA), are widely used in consumer and industrial applications. Human epidemiologic and animal studies suggest that PFOA exposure elicits adverse effects on the pancreas; however, little is known about the biological effects of PFOA in this organ. In this study, we show that PFOA treatment of mouse pancreatic acinar cells results in endoplasmic reticulum (ER) stress and activation of the protein kinase-like endoplasmic reticulum kinase (PERK), inositol-requiring kinase/endonuclease 1α (IRE1α), and activating transcription factor 6 arms of the unfolded protein response (UPR) pathway. PFOA-stimulated activation of the UPR was blocked by pretreatment with specific PERK and IRE1α inhibitors and the chemical chaperone 4-phenyl butyrate, but not the antioxidants N-acetyl- l-cysteine and Tiron. PFOA treatment led to increased cytosolic Ca levels and induction of the UPR was blocked by an inhibitor of the inositol 1,4,5-trisphosphate receptor. These findings indicate that PFOA-induced ER stress may be the mechanistic trigger leading to oxidative stress in the pancreas.

© 2020 Wiley Periodicals LLC.