ボルテゾミブとテモゾロミドの併用療法は、臨床成績が良好な膠芽腫患者の免疫反応を促進する。第1B相試験

Sequential bortezomib and temozolomide treatment promotes immunological responses in glioblastoma patients with positive clinical outcomes: A phase 1B study.

• Mohummad A Rahman
• Jorunn Brekke
• Victoria Arnesen
• Marianne H Hannisdal
• Andrea G Navarro
• Andreas Waha
• Lars Herfindal
• Cecilie B Rygh
• Eirik Bratland
• Petter Brandal
• Judit Haasz
• Leif Oltedal
• Hrvoje Miletic
• Arvid Lundervold
• Stein A Lie
• Dorota Goplen
• Martha Chekenya

抄録

背景:

膠芽腫（GBM）は侵攻性の悪性脳腫瘍であり、生存期間の中央値は、利用可能な最善のマルチモーダル治療後約15ヵ月である。再発は避けられないが、主にテモゾロミド（TMZ）に対して腫瘍を抵抗性にするO-メチルグアニンDNAメチル化酵素（MGMT）が原因である。我々は，MGMTレベルを低下させるために，TMZの48時間前にボルテゾミブ（BTZ）で前処理を行うことが，MGMTプロモーターのメチル化されていない再発GBM患者に安全かつ忍容性があると仮説を立てた．副次的な目的は、26S プロテアソーム遮断が細胞傷害性免疫サブセットの分化を促進し、放射線学的基準および臨床転帰によって測定される治療反応に影響を与える可能性があるかどうかを調べることであった。

BACKGROUND: Glioblastoma (GBM) is an aggressive malignant brain tumor where median survival is approximately 15 months after best available multimodal treatment. Recurrence is inevitable, largely due to O methylguanine DNA methyltransferase (MGMT) that renders the tumors resistant to temozolomide (TMZ). We hypothesized that pretreatment with bortezomib (BTZ) 48 hours prior to TMZ to deplete MGMT levels would be safe and tolerated by patients with recurrent GBM harboring unmethylated MGMT promoter. The secondary objective was to investigate whether 26S proteasome blockade may enhance differentiation of cytotoxic immune subsets to impact treatment responses measured by radiological criteria and clinical outcomes.

方法:

10人の患者は、3日目から開始した第4週目のTMZ化学療法の各週1、4、7日目にBTZ 1.3mg/mを静脈内投与され、第1、2、3サイクルでそれぞれ175～200mg/mを経由して5日/週あたり150mg/mからエスカレートした。有害事象およびQOLはCTCAEおよびEQ-5D-5L質問票で評価し，免疫学的バイオマーカーはフローサイトメトリーおよびLuminex酵素結合免疫吸着アッセイで評価した。

METHODS: Ten patients received intravenous BTZ 1.3 mg/m on days 1, 4, and 7 during each 4th weekly TMZ-chemotherapy starting on day 3 and escalated from 150 mg/m per oral 5 days/wk via 175 to 200 mg/m in cycles 1, 2, and 3, respectively. Adverse events and quality of life were evaluated by CTCAE and EQ-5D-5L questionnaire, and immunological biomarkers evaluated by flow cytometry and Luminex enzyme-linked immunosorbent assay.

結果:

BTZ+TMZ併用療法は安全で忍容性が高かった。疼痛と日常生活動作のパフォーマンスは、患者の自己申告によるQOLに最も大きな影響を与え、カルノフスキーのパフォーマンスステータスとは逆相関していた。患者は事前に3つのグループに分離されており、グループ1では臨床症状が安定しており、磁気共鳴画像法による放射線学的な進行が遅く、CD4エフェクターT細胞が拡大し、細胞障害性Tリンパ球関連タンパク質-4とPD-1の発現を減衰させ、PMA/イオノマイシンによる刺激によりインターフェロンγと腫瘍壊死因子αがin situおよびex vivoで分泌された。対照的に、急速に進行した第2群の患者は、BTZ+TMZ治療後にインターロイキン4（IL-4）とIL-10 Th-2サイトカインが4倍から6倍に増加したことを特徴とする忍容性のあるT細胞表現型を示したが、第3群の患者は臨床的/放射線学的には中程度の反応を示した。

RESULTS: Sequential BTZ + TMZ therapy was safe and well tolerated. Pain and performance of daily activities had greatest impact on patients' self-reported quality of life and were inversely correlated with Karnofsky performance status. Patients segregated a priori into three groups, where group 1 displayed stable clinical symptoms and/or slower magnetic resonance imaging radiological progression, expanded CD4 effector T-cells that attenuated cytotoxic T-lymphocyte associated protein-4 and PD-1 expression and secreted interferon γ and tumor necrosis factor α in situ and ex vivo upon stimulation with PMA/ionomycin. In contrast, rapidly progressing group 2 patients exhibited tolerised T-cell phenotypes characterized by fourfold to sixfold higher interleukin 4 (IL-4) and IL-10 Th-2 cytokines after BTZ + TMZ treatment, where group 3 patients exhibited intermediate clinical/radiological responses.

結論:

BTZ+TMZの逐次投与は安全であり、臨床転帰が改善された選択された患者においてTh1駆動の免疫学的反応を促進する（Clinicaltrial.gov（NCT03643549））。

CONCLUSION: Sequential BTZ + TMZ treatment is safe and promotes Th1-driven immunological responses in selected patients with improved clinical outcomes (Clinicaltrial.gov (NCT03643549)).

© 2020 The Authors. Immunity, Inflammation and Disease published by John Wiley & Sons Ltd.