肺癌に対する新規EGFR L858Rキナーゼ阻害剤としてのルテオリン-7-グルコシドとエピカテキンガレートの同定。ドッキングとシミュレーションに基づく研究

Identification of luteolin -7-glucoside and epicatechin gallate from , as novel EGFR L858R kinase inhibitors against lung cancer: Docking and simulation-based study.

• Priyanka Maiti
• Mahesha Nand
• Tushar Joshi
• Muthannan Andavar Ramakrishnan
• Subhash Chandra

抄録

肺がんは世界の全がん種の中で第一位であり、そのうち85％が非小細胞肺がん（NSCLC）である。NSCLCの場合、上皮成長因子受容体（EGFR）遺伝子のLeu 858 Arg（L858R）の置換変異が報告されています。そのため、L858R変異を含むEGFRを阻害剤で標的化することは、NSCLCに対する創薬の可能性を発見するための戦略としてよく報告されている。本研究では、植物由来のEGFR L858Rに対する強力な阻害剤を同定することを目的としている。45種のファイトケミカルのライブラリーをリジッドおよびフレキシブルドッキングを用いてバーチャルスクリーニングを行った。12種の潜在的なファイトケミカルを高結合エネルギー（-8.0～-9.7kcal mol）の分子ドッキングによりスクリーニングした。その結果、ルテオリン-7-グルコシドとエピカテキンガレートの2つの化合物は、EGFR-L858RのMet793と相互作用し、参照阻害剤PD168393と同様の作用を示した。ルテオリン-7-グルコシド及びエピカテキンガレートとEGFR-L858Rとの安定性を解析するために、60ナノ秒を用いた陽水条件で分子動力学シミュレーションを行った。水素結合パターン、回旋半径、構造要素の偏差、残留成分の揺らぎ、溶媒アクセス可能な表面積の結果から、EGFR-L858Rを用いたルテオリン-7-グルコシドとエピカテキンガレートの安定性は、PD168393と比較して良好であることが明らかになった。以上のことから、ルテオリン-7-グルコシドおよびエピカテキンガレートは優れた阻害作用を有しており、EGFR-L858R変異を有する肺癌に対する有効な治療薬の開発に利用できると結論した。

Lung cancer ranks number one among the all cancer types in the world, out of which 85% are non-small cell lung cancer (NSCLC). In case of NSCLC, a substitution mutation of Leu 858 Arg (L858R) in the gene of Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) has been reported. Hence, targeting EGFR containing L858R mutation using inhibitors is well reported strategy to discover potential drugs against NSCLC. The present work aims to identify the potent inhibitors against EGFR L858R from plant. A library of 45 phytochemicals was subjected to virtual screening using rigid and flexible docking. 12 potential phytochemicals were screened by molecular docking with high binding energy (between -8.0 and -9.7 kcal mol). Two compounds viz., luteolin -7-glucoside and epicatechin gallate showed interaction with Met793 of EGFR-L858R which was similar to the reference inhibitor PD168393. To analyze the stability of the luteolin -7-glucoside and epicatechin gallate with EGFR L858R, molecular dynamics simulations were conducted in explicit water conditions using 60 nanosecond. The results of hydrogen bonding patterns, radius of gyration, deviations in conformational elements, fluctuations in the residual components, and solvent accessible surface area revealed better stability of luteolin -7-glucoside and epicatechin gallate with EGFR-L858R as compared to PD168393. Therefore, we conclude that luteolin -7-glucoside and epicatechin gallate have excellent inhibition properties thus they can be used further to develop effective drugs against lung cancer having EGFR-L858R mutation.Communicated by Ramaswamy H. Sarma.