前脳橈側グリアにおけるリポ蛋白質受容体の欠損は、神経学的欠損と重度の発作をもたらす

Lipoprotein receptor loss in forebrain radial glia results in neurological deficits and severe seizures.

• Ewa E Bres
• Dina Safina
• Julia Müller
• Peter Bedner
• Honghong Yang
• Xavier Helluy
• Olena Shchyglo
• Stephan Jansen
• Melanie D Mark
• Alexander Esser
• Christian Steinhäuser
• Stefan Herlitze
• Claus U Pietrzik
• Swetlana Sirko
• Denise Manahan-Vaughan
• Andreas Faissner

抄録

アルツハイマー病に関連した多機能低密度リポ蛋白質受容体関連蛋白質-1は、脳内に発現している。最近の研究により、この受容体が神経幹細胞、乏突起細胞、神経細胞の適切な機能に関与していることが明らかになってきました。この受容体の構成的ノックアウト（KO）は、胚的に致死的である。発達中の脳における受容体の役割を解明するために、我々は、背側脳の放射状グリア幹細胞を特異的に標的としたマウス変異体を作製した。低密度リポ蛋白質受容体関連プロテイン-1系統制限KO雌雄マウスは、利用可能なモデルとは対照的に、生後早期の発育期に全身性発作を伴う重度の神経学的表現型を発現した。過興奮性の蓄積と発作の出現につながるメカニズムは、適切なアストロサイトの発達の失敗とシナプス後密度の完全性の悪化にまでさかのぼることができた。アストロサイトの系統で検出された障害：早熟化、反応性グリア症、組織プラスミノーゲンアクチベーターの取り込みの廃止、および機能性の損失は、発達中の脳におけるシナプスシグナル伝達のためのこのグリア細胞のタイプの重要性を強調している。以上の結果から、アストロサイト低密度リポ蛋白質受容体関連蛋白質-1のグルタミン酸シグナル伝達と神経細胞-グリア間の相互作用との関連性が明らかになり、この受容体がてんかんの一因となっていることが明らかになった。

The Alzheimer disease-associated multifunctional low-density lipoprotein receptor-related protein-1 is expressed in the brain. Recent studies uncovered a role of this receptor for the appropriate functioning of neural stem cells, oligodendrocytes, and neurons. The constitutive knock-out (KO) of the receptor is embryonically lethal. To unravel the receptors' role in the developing brain we generated a mouse mutant by specifically targeting radial glia stem cells of the dorsal telencephalon. The low-density lipoprotein receptor-related protein-1 lineage-restricted KO female and male mice, in contrast to available models, developed a severe neurological phenotype with generalized seizures during early postnatal development. The mechanism leading to a buildup of hyperexcitability and emergence of seizures was traced to a failure in adequate astrocyte development and deteriorated postsynaptic density integrity. The detected impairments in the astrocytic lineage: precocious maturation, reactive gliosis, abolished tissue plasminogen activator uptake, and loss of functionality emphasize the importance of this glial cell type for synaptic signaling in the developing brain. Together, the obtained results highlight the relevance of astrocytic low-density lipoprotein receptor-related protein-1 for glutamatergic signaling in the context of neuron-glia interactions and stage this receptor as a contributing factor for epilepsy.

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