サハラ以南のアフリカにおける鎌状赤血球性貧血に対するヒドロキシ尿素の投与量の漸増

Hydroxyurea Dose Escalation for Sickle Cell Anemia in Sub-Saharan Africa.

• Chandy C John
• Robert O Opoka
• Teresa S Latham
• Heather A Hume
• Catherine Nabaggala
• Phillip Kasirye
• Christopher M Ndugwa
• Adam Lane
• Russell E Ware

抄録

背景:

ヒドロキシ尿素は、サハラ以南のアフリカにおける鎌状赤血球性貧血の小児における安全性、実行可能性、有効性が証明されており、血管閉塞性イベントの発生率の低下と死亡率の低下が示された研究が行われている。しかし、投与基準はまだ明らかにされておらず、最大許容用量まで増量することで、治療に関連する毒性効果を上回る臨床効果が得られるかどうかは不明である。

BACKGROUND: Hydroxyurea has proven safety, feasibility, and efficacy in children with sickle cell anemia in sub-Saharan Africa, with studies showing a reduced incidence of vaso-occlusive events and reduced mortality. Dosing standards remain undetermined, however, and whether escalation to the maximum tolerated dose confers clinical benefits that outweigh treatment-related toxic effects is unknown.

方法:

無作為化二重盲検試験では、固定用量（1 日の体重 1 kg あたり約 20 mg）のヒドロキシ尿素と用量増量（1 日の体重 1 kg あたり約 30 mg）を比較した。主要転帰は、24ヵ月後のヘモグロビン値9.0g/デシリットル以上、または胎児ヘモグロビン値20％以上であった。副次的転帰として、マラリア、血管閉塞性危機、重篤な有害事象の発生率が含まれました。

METHODS: In a randomized, double-blind trial, we compared hydroxyurea at a fixed dose (approximately 20 mg per kilogram of body weight per day) with dose escalation (approximately 30 mg per kilogram per day). The primary outcome was a hemoglobin level of 9.0 g or more per deciliter or a fetal hemoglobin level of 20% or more after 24 months. Secondary outcomes included the incidences of malaria, vaso-occlusive crises, and serious adverse events.

結果:

小児にはヒドロキシ尿素が固定用量で投与された（94人；平均年齢4.6±1.0歳）、または用量増量で投与された（93人；平均年齢4.8±0.9歳）；平均用量はそれぞれ1日1キログラムあたり19.2±1.8mg、1日1キログラムあたり29.5±3.6mgであった。データおよび安全性監視委員会は、増量投与を受けた小児の臨床事象数が固定投与を受けた小児よりも有意に少なかったことを理由に試験を中止しました。試験終了時には、用量漸増投与群の86％の小児が主要評価項目に達していたのに対し、固定投与群では37％であった（P<0.001）。用量漸増投与群では、鎌状赤血球関連の有害事象（発生率比、0.43；95％信頼区間[CI]、0.34～0.54）、血管閉塞性疼痛クライシス（発生率比、0.43；95％CI、0.34～0.56）、急性胸部痛の発生例が少なかった（P&lt;0.001）。56）、急性胸部症候群または肺炎の症例（発生率比、0.27；95％CI、0.11～0.56）、輸血（発生率比、0.30；95％CI、0.20～0.43）、および入院（発生率比、0.21；95％CI、0.13～0.34）。臨床検査で確認された用量制限毒性は両群で同様であり、重篤な好中球減少症や血小板減少症は認められなかった。

RESULTS: Children received hydroxyurea at a fixed dose (94 children; mean [±SD] age, 4.6±1.0 years) or with dose escalation (93 children; mean age, 4.8±0.9 years); the mean doses were 19.2±1.8 mg per kilogram per day and 29.5±3.6 mg per kilogram per day, respectively. The data and safety monitoring board halted the trial when the numbers of clinical events were significantly lower among children receiving escalated dosing than among those receiving a fixed dose. At trial closure, 86% of the children in the dose-escalation group had reached the primary-outcome thresholds, as compared with 37% of the children in the fixed-dose group (P<0.001). Children in the dose-escalation group had fewer sickle cell-related adverse events (incidence rate ratio, 0.43; 95% confidence interval [CI], 0.34 to 0.54), vaso-occlusive pain crises (incidence rate ratio, 0.43; 95% CI, 0.34 to 0.56), cases of acute chest syndrome or pneumonia (incidence rate ratio, 0.27; 95% CI, 0.11 to 0.56), transfusions (incidence rate ratio, 0.30; 95% CI, 0.20 to 0.43), and hospitalizations (incidence rate ratio, 0.21; 95% CI, 0.13 to 0.34). Laboratory-confirmed dose-limiting toxic effects were similar in the two groups, and there were no cases of severe neutropenia or thrombocytopenia.

結論:

サハラ以南のアフリカにおける鎌状赤血球性貧血の小児において，用量を増量したヒドロキシ尿素は，固定用量のヒドロキシ尿素よりも優れた臨床効果を示し，同等の安全性を有していた。(Doris Duke Charitable FoundationおよびCincinnati Children's Research Foundationによる資金提供；NOHARM MTD ClinicalTrials.gov番号、NCT03128515)。

CONCLUSIONS: Among children with sickle cell anemia in sub-Saharan Africa, hydroxyurea with dose escalation had superior clinical efficacy to that of fixed-dose hydroxyurea, with equivalent safety. (Funded by the Doris Duke Charitable Foundation and the Cincinnati Children's Research Foundation; NOHARM MTD ClinicalTrials.gov number, NCT03128515.).

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