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CD8 T 細胞の機能的枯渇は妊娠誘発胎児抗原の免疫化を上書きする
CD8 T Cell Functional Exhaustion Overrides Pregnancy-Induced Fetal Antigen Alloimmunization.
PMID: 32579916 DOI: 10.1016/j.celrep.2020.107784.
抄録
妊娠は、外国の胎児のアロアンチゲンへの生理的曝露、およびしばしば再曝露を必要とします。妊娠後の結果は、両方のalloimmunizationと拡張耐性表現型の証拠と、非常に変化しています。我々は、妊娠が胎児特異的な母体のCD8 T細胞と分娩後の活性化されたメモリプールとしての持続性の蓄積をプライミングすることを示しています。細胞溶解と頑健な二次的拡大の可能性は、非生産性のコンテキストで抗原の再遭遇とともに発生します。比較的、PD-1およびLAG-3発現の増加に関連したCD8 T細胞の機能消耗は、その後の妊娠中に胎児の抗原再刺激によって起こる。PD-L1/LAG-3の中和は、胎児特異的なCD8 T細胞の活性化を解き放ち、二次妊娠中に選択的に胎児の消耗を引き起こすが、一次妊娠中には起こらない。このように、胎児のアロアンチゲン特異性を持つCD8 Tcellsは妊娠後も母体に持続しており、その後の妊娠における胎児の消耗に対する保護は、機能的消耗に対する特異的な感受性によって維持されている。これらのことから、初産時には胎児の耐容性が維持され、その後の妊娠時には胎児の衰弱を防ぐことができるという特徴的なメカニズムが示された。
Pregnancy necessitates physiological exposure, and often re-exposure, to foreign fetal alloantigens. The consequences after pregnancy are highly varied, with evidence of both alloimmunization and expanded tolerance phenotypes. We show that pregnancy primes the accumulation of fetal-specific maternal CD8 T cells and their persistence as an activated memory pool after parturition. Cytolysis and the potential for robust secondary expansion occurs with antigen re-encounter in non-reproductive contexts. Comparatively, CD8 T cell functional exhaustion associated with increased PD-1 and LAG-3 expression occurs with fetal antigen re-stimulation during subsequent pregnancy. PD-L1/LAG-3 neutralization unleashes the activation of fetal-specific CD8 T cells, causing fetal wastage selectively during secondary but not primary pregnancy. Thus, CD8 T cells with fetal alloantigen specificity persist in mothers after pregnancy, and protection against fetal wastage in subsequent pregnancies is maintained by their unique susceptibility to functional exhaustion. Together, distinct mechanisms whereby fetal tolerance is maintained during primary compared with subsequent pregnancies are demonstrated.
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