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限局性前立腺癌に対する高線量率ブラキセラピーは、腫瘍を冷たい状態から熱い状態に変える
High dose-rate brachytherapy of localized prostate cancer converts tumors from cold to hot.
PMID: 32581061 PMCID: PMC7319782. DOI: 10.1136/jitc-2020-000792.
抄録
背景:
前立腺癌（PCa）は免疫抑制性の高い微小環境を有しており、浸潤性リンパ球が少なく、免疫活性化のレベルが低いため、一般的に免疫排除されている。高線量放射線は、様々なヒト固形腫瘍において免疫系を刺激することが実証されている。我々は、高線量率ブラキセラピー（HDRBT）の形で局所的に放射線治療を行うことで、PCaにおける免疫抑制を克服できるのではないかと仮説を立てた。
BACKGROUND: Prostate cancer (PCa) has a profoundly immunosuppressive microenvironment and is commonly immune excluded with few infiltrative lymphocytes and low levels of immune activation. High-dose radiation has been demonstrated to stimulate the immune system in various human solid tumors. We hypothesized that localized radiation therapy, in the form of high dose-rate brachytherapy (HDRBT), would overcome immune suppression in PCa.
方法:
HDRBTが前立腺の免疫コンテクストを変化させるかどうかを調べるために、一次治療としてHDRBTを受けた限局性PCa患者24人のコホート（RadBankコホート）から、照射前と照射後のヒト組織を解析した。ナノストリング免疫遺伝子発現プロファイリング、デジタル空間プロファイリング、ハイスループット免疫細胞多重免疫組織化学分析を実施しました。また、空間的およびバイオインフォマティクス解析で腫瘍領域と非腫瘍領域を分解し、免疫学的応答を探った。
METHODS: To investigate whether HDRBT altered prostate immune context, we analyzed preradiation versus postradiation human tissue from a cohort of 24 patients with localized PCa that received HDRBT as primary treatment (RadBank cohort). We performed Nanostring immune gene expression profiling, digital spatial profiling, and high-throughput immune cell multiplex immunohistochemistry analysis. We also resolved tumor and nontumor zones in spatial and bioinformatic analyses to explore the immunological response.
結果:
ナノストリング免疫プロファイリングにより、多数の免疫チェックポイント分子（例：B7-H3、CTLA4、PDL1、PDL2）とTGFβレベルがHDRBTに反応して増加していることが明らかになった。我々は、公表されている16遺伝子の腫瘍炎症シグネチャ（TIS）を用いて、腫瘍を異なる免疫活性化状態（高：、中：、低：）に分類し、ほとんどの限局性PCaはHDRBT前の寒冷腫瘍であることを示した。重要なことに、HDRBTはこれらの「寒色」フェノタイプ腫瘍の80％を「中間」または「高温」クラスに変換した。我々は、デジタル空間プロファイリングを用いて、前立腺TISスコアのHDRBT誘発変化が非腫瘍領域に由来することを示した。さらに、これらのTISの変化は、免疫細胞の密度と空間的関係、特にT細胞サブセットと抗原提示細胞の間の広範な変化にも関連していた。我々は、HDRBTに反応してCD4 FOXP3 T細胞、CD68マクロファージ、CD68 CD11c樹状細胞の密度が増加していることを同定した。腫瘍領域に特異的に変化した唯一のサブセットはPDL1マクロファージであった。これらの免疫応答は不均一であったが、HDRBTは、腫瘍帯におけるT細胞とHMWCK PDL1の相互作用の増加など、免疫細胞の関連性に有意な変化を誘導した。
RESULTS: Nanostring immune profiling revealed numerous immune checkpoint molecules (eg, B7-H3, CTLA4, PDL1, and PDL2) and TGFβ levels were increased in response to HDRBT. We used a published 16-gene tumor inflammation signature (TIS) to divide tumors into distinct immune activation states (high:, intermediate and low:) and showed that most localized PCa are cold tumors pre-HDRBT. Crucially, HDRBT converted 80% of these 'cold'-phenotype tumors into an 'intermediate' or 'hot' class. We used digital spatial profiling to show these HDRBT-induced changes in prostate TIS scores were derived from the nontumor regions. Furthermore, these changes in TIS were also associated with pervasive changes in immune cell density and spatial relationships-in particular, between T cell subsets and antigen presenting cells. We identified an increased density of CD4 FOXP3 T cells, CD68 macrophages and CD68 CD11c dendritic cells in response to HDRBT. The only subset change specific to tumor zones was PDL1 macrophages. While these immune responses were heterogeneous, HDRBT induced significant changes in immune cell associations, including a gained T cell and HMWCK PDL1 interaction in tumor zones.
結論:
結論として、HDRBTは「冷たい」前立腺腫瘍をより免疫学的に活性化された「熱い」組織へと変化させ、それに伴って空間的に組織化された免疫浸潤とシグナル伝達の変化をもたらすことが示された。これらの変化を理解し、潜在的に利用することは、放射性免疫療法の併用の合理的な使用を含め、将来の限局性PCaの治療に広く意味を持つであろう。
CONCLUSION: In conclusion, we showed HDRBT converted "cold" prostate tumors into more immunologically activated "hot" tissues, with accompanying spatially organized immune infiltrates and signaling changes. Understanding and potentially harnessing these changes will have widespread implications for the future treatment of localized PCa, including rational use of combination radio-immunotherapy.
© Author(s) (or their employer(s)) 2020. Re-use permitted under CC BY-NC. No commercial re-use. See rights and permissions. Published by BMJ.