SARS-CoV-2をはじめとするコロナウイルスのゲノムに見られるC→U超変異。その原因と短・長期的な進化の軌跡への影響

Rampant C→U Hypermutation in the Genomes of SARS-CoV-2 and Other Coronaviruses: Causes and Consequences for Their Short- and Long-Term Evolutionary Trajectories.

• P Simmonds

抄録

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）の大流行を契機に、世界的な流行後のコロナウイルスの分子疫学的解析が盛んに行われている。SARS-CoV-2の出現後の初期の進化過程を理解するために、985個の完全なSARS-CoV-2配列のデータセットを収集した。バリエーションは互いに平均5.5～9.5ヌクレオチドの差を示し、コロナウイルスの中距離置換率は3×10置換/サイト/年と一致していた。配列変化のほぼ半分はC→U置換であり、C→UとU→C置換の間には8倍の塩基頻度で正規化された方向性の非対称性が見られた。最近出現した他のコロナウイルス（SARS-CoV、中東呼吸器症候群[MERS]-CoV）では高い比率が観察され、他のヒトコロナウイルス（HCoV-NL63、-OC43、-229E、-HKU1）では発散の増加に比例して比率が減少していました。SARS-CoV-2変異体間のアミノ酸の違いのほぼ半分はC→U転移によって支えられており、5'U/Aと3'U/Aの両方のフランキング配列において、ヒトAPOBEC3タンパク質の好ましいモチーフと同等の優先的に発現していた。非パンデミックヒトコロナウイルス（Ｕ≫Ａ＞Ｇ≫Ｃ）で観察された顕著な塩基の非対称性および低いＧ＋Ｃ含量は、それらの宿主における長期的なＣ→Ｕ超変異の影響を表している可能性がある。SARS-CoV-2や他のコロナウイルスの配列変化の多くが宿主のAPOBECのような編集プロセスによって駆動されている可能性があるという証拠は、それらの短期および長期的な進化を理解する上で重要な意味を持っています。有利な突然変異ホットスポットでの突然変異と復帰の繰り返しや、ウイルスにとって適応的価値のないアミノ酸の変化が広範囲に発生することは、ウイルスの配列変化のパラダイムが中性進化やダーウィン進化の枠組みとは全く異なることを表しており、分子疫学の調査に使用される標準的なモデルでは考慮されていません。重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）の正確にキュレーションされた豊富な配列データ、その長いゲノム、およびその低い置換率は、宿主細胞によって課された突然変異および編集プロセスの影響を調査するための比較的空白のキャンバスを提供します。パンデミックの最初の数ヶ月間におけるSARS-CoV-2の配列変化の大部分が、宿主APOBECに類似した文脈でのC→U変異で構成されていたことを発見したことは、より多くの場合、抗レトロウイルス防御に関連するコロナウイルスに対して宿主主導の強力な抗ウイルス編集機構の証拠を提供している。進化論的には、SARS-CoV-2の配列変化に対する偏った、収束した、文脈に依存した突然変異の寄与は相当なものであり、これらのプロセスは分子疫学的調査に使用される標準的なモデルでは考慮されていない。

The pandemic of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) has motivated an intensive analysis of its molecular epidemiology following its worldwide spread. To understand the early evolutionary events following its emergence, a data set of 985 complete SARS-CoV-2 sequences was assembled. Variants showed a mean of 5.5 to 9.5 nucleotide differences from each other, consistent with a midrange coronavirus substitution rate of 3 × 10 substitutions/site/year. Almost one-half of sequence changes were C→U transitions, with an 8-fold base frequency normalized directional asymmetry between C→U and U→C substitutions. Elevated ratios were observed in other recently emerged coronaviruses (SARS-CoV, Middle East respiratory syndrome [MERS]-CoV), and decreasing ratios were observed in other human coronaviruses (HCoV-NL63, -OC43, -229E, and -HKU1) proportionate to their increasing divergence. C→U transitions underpinned almost one-half of the amino acid differences between SARS-CoV-2 variants and occurred preferentially in both 5' U/A and 3' U/A flanking sequence contexts comparable to favored motifs of human APOBEC3 proteins. Marked base asymmetries observed in nonpandemic human coronaviruses (U ≫ A > G ≫ C) and low G+C contents may represent long-term effects of prolonged C→U hypermutation in their hosts. The evidence that much of sequence change in SARS-CoV-2 and other coronaviruses may be driven by a host APOBEC-like editing process has profound implications for understanding their short- and long-term evolution. Repeated cycles of mutation and reversion in favored mutational hot spots and the widespread occurrence of amino acid changes with no adaptive value for the virus represent a quite different paradigm of virus sequence change from neutral and Darwinian evolutionary frameworks and are not incorporated by standard models used in molecular epidemiology investigations. The wealth of accurately curated sequence data for severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), its long genome, and its low substitution rate provides a relatively blank canvas with which to investigate effects of mutational and editing processes imposed by the host cell. The finding that a large proportion of sequence change in SARS-CoV-2 in the initial months of the pandemic comprised C→U mutations in a host APOBEC-like context provides evidence for a potent host-driven antiviral editing mechanism against coronaviruses more often associated with antiretroviral defense. In evolutionary terms, the contribution of biased, convergent, and context-dependent mutations to sequence change in SARS-CoV-2 is substantial, and these processes are not incorporated by standard models used in molecular epidemiology investigations.

Copyright © 2020 Simmonds.