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SAMHD1は、ネララビンに対する急性リンパ芽球性白血病の系統特異的応答の重要な調節因子である
SAMHD1 is a key regulator of the lineage-specific response of acute lymphoblastic leukaemias to nelarabine.
PMID: 32581304 PMCID: PMC7314829. DOI: 10.1038/s42003-020-1052-8.
抄録
アラビノシルグアニン（AraG）のプロドラッグであるヌクレオシドアナログのネララビンは、T細胞性急性リンパ芽球性白血病（T-ALL）には有効であるが、B細胞性ALL（B-ALL）には有効ではない。その基礎となるメカニズムは不明のままであった。ここでは、ファーマコゲノミクス研究とALL細胞株のパネルから得られたデータから、ネララビン感受性と三リン酸化ヌクレオシド類似体を加水分解して不活性化することができるSAMHD1の発現との間に逆相関があることが明らかになった。SAMHD1の発現量は、T-ALLではB-ALLよりも低く、細胞株や患者由来の白血病芽球で検出された。メカニズム的には、T-ALL細胞はSAMHD1プロモーターメチル化の増加を示すが、グローバルなDNAメチル化は増加していない。SAMHD1欠乏はB-ALL細胞をAraGに感作するが、SAMHD1ヌルT-ALL細胞における異所性のSAMHD1発現はAraG抵抗性を誘導する。SAMHD1はALL細胞ではシタラビンよりもネララビン/AraGに大きな影響を与える。急性骨髄性白血病細胞では逆の効果が観察され、細胞の個体差があることが示唆された。結論として、SAMHD1のプロモーターメチル化とSAMHD1の発現レベルは、ネララビンに対するALL細胞の反応を決定する。
The nucleoside analogue nelarabine, the prodrug of arabinosylguanine (AraG), is effective against T-cell acute lymphoblastic leukaemia (T-ALL) but not against B-cell ALL (B-ALL). The underlying mechanisms have remained elusive. Here, data from pharmacogenomics studies and a panel of ALL cell lines reveal an inverse correlation between nelarabine sensitivity and the expression of SAMHD1, which can hydrolyse and inactivate triphosphorylated nucleoside analogues. Lower SAMHD1 abundance is detected in T-ALL than in B-ALL in cell lines and patient-derived leukaemic blasts. Mechanistically, T-ALL cells display increased SAMHD1 promoter methylation without increased global DNA methylation. SAMHD1 depletion sensitises B-ALL cells to AraG, while ectopic SAMHD1 expression in SAMHD1-null T-ALL cells induces AraG resistance. SAMHD1 has a larger impact on nelarabine/AraG than on cytarabine in ALL cells. Opposite effects are observed in acute myeloid leukaemia cells, indicating entity-specific differences. In conclusion, SAMHD1 promoter methylation and, in turn, SAMHD1 expression levels determine ALL cell response to nelarabine.