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常染色体優性アルツハイマー病変種におけるアミロイド、タウ、アストロサイトの病理。AβPParcとPSEN1DE9
Amyloid, tau, and astrocyte pathology in autosomal-dominant Alzheimer's disease variants: AβPParc and PSEN1DE9.
PMID: 32581318 DOI: 10.1038/s41380-020-0817-2.
抄録
常染色体優勢型アルツハイマー病（ADAD）は、脳内の非定型アミロイドβ沈着と関連している可能性がある。C-ピッツバーグ化合物B（PiB）トレーサーを用いたin vivoアミロイドイメージングでは、ADADからの脳と散発性アルツハイマー病（sAD）患者の間での結合の違いが示されています。これらの遺伝子変異の様々な病理学的特徴についての更なる洞察を得るために、我々は、2人のAβPParc変異キャリア、1人のPSEN1ΔE9変異キャリア、および3人のsAD症例において、アミロイド線維、タウ沈着、および活性化アストロサイトの検出のために、それぞれH-piB、H-MK6240-H-THK5117、およびH-デプレニルを用いた大規模凍結半球オートラジオグラフィーおよび脳ホモジネート結合アッセイを行った。結果は、それぞれアベタ40、アベタ42、AT8、GFAP免疫染色、コンゴレッド、ビエルショウスキーと比較した。PiBは、AβPParcでは非常に低い結合を示した。PSEN1ΔE9とsAD組織では高い結合が観察されたが、結合パターンは異なっていた。AβPParc、PSEN1ΔE9、sADではそれぞれH-THK5117とH-デプレニル脳ホモジネートへの結合が認められた。ADADでは、H-MK6240とH-THK5117の間にいくつかの違いが観察された。AβPParcではH-デプレニルとH-THK5117の結合に正の相関が見られたが、PSEN1ΔE9とsADではそのような相関は見られなかった。我々の研究は、ADとsADの2つの遺伝的変異の間でアミロイド斑の性質に違いがあることを示している。AβPParc症例では、PiBによるアミロイド線維の測定ができなかったにもかかわらず、高い局所的なタウとアストロサイトの結合が観察された。PSEN1ΔE9とsADにおけるH-デプレニルとH-THK5117結合の間に正の相関が見られなかったことは、AβPParcで観察された正の相関とは対照的に、ADの亜種間の病理学的カスケードの違いを示唆しており、生体内でのさらなる調査が必要であると考えられる。
Autosomal-dominant Alzheimer's disease (ADAD) may be associated with atypical amyloid beta deposits in the brain. In vivo amyloid imaging using C-Pittsburgh compound B (PiB) tracer has shown differences in binding between brains from ADAD and sporadic Alzheimer's disease (sAD) patients. To gain further insight into the various pathological characteristics of these genetic variants, we performed large frozen hemisphere autoradiography and brain homogenate binding assays with H-PiB, H-MK6240-H-THK5117, and H-deprenyl for detection of amyloid fibrils, tau depositions, and activated astrocytes, respectively, in two AβPParc mutation carriers, one PSEN1ΔE9 mutation carrier, and three sAD cases. The results were compared with Abeta 40, Abeta 42, AT8, and GFAP immunostaining, respectively, as well as with Congo red and Bielschowsky. PiB showed a very low binding in AβPParc. A high binding was observed in PSEN1ΔE9 and in sAD tissues but with different binding patterns. Comparable H-THK5117 and H-deprenyl brain homogenate binding was observed for AβPParc, PSEN1ΔE9, and sAD, respectively. Some differences were observed between H-MK6240 and H-THK5117 in ADAD. A positive correlation between H-deprenyl and H-THK5117 binding was observed in AβPParc, while no such correlation was found in PSEN1ΔE9 and sAD. Our study demonstrates differences in the properties of the amyloid plaques between two genetic variants of AD and sAD. Despite the lack of measurable amyloid fibrils by PiB in the AβPParc cases, high regional tau and astrocyte binding was observed. The lack of correlation between H-deprenyl and H-THK5117 binding in PSEN1ΔE9 and sAD in contrast of the positive correlation observed in the AβPParc cases suggest differences in the pathological cascade between variants of AD that warrant further exploration in vivo.