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IL-18BPは、分泌された免疫チェックポイントであり、IL-18免疫療法のバリアである
IL-18BP is a secreted immune checkpoint and barrier to IL-18 immunotherapy.
PMID: 32581358 DOI: 10.1038/s41586-020-2422-6.
抄録
サイトカインは、進行がん患者に持続的な反応をもたらす最初の近代的免疫療法であるが、その有効性は中程度であり、忍容性は限られている。免疫療法のための代替サイトカイン経路を特定するために、我々はインターロイキン-18（IL-18）経路の構成要素が腫瘍浸潤リンパ球でアップレギュレートされていることを発見し、IL-18療法が抗腫瘍免疫を増強する可能性を示唆した。しかし、これまで組換えIL-18は臨床試験では有効性が示されていなかった。ここで我々は、高親和性のIL-18デコイ受容体であるIL-18BPが、ヒトおよびマウスの様々な腫瘍で頻繁にアップレギュレーションされており、マウスにおけるIL-18の抗腫瘍活性を制限していることを示した。我々は、誘導進化を用いて、シグナル伝達能を維持しながらもIL-18BPによる阻害を受けない「デコイ耐性」のIL-18（DR-18）を遺伝子組み換えした。野生型IL-18とは異なり、DR-18は多機能エフェクターCD8 T細胞の発達を促進し、枯渇TOXの転写調節因子を発現する枯渇CD8 T細胞の有病率を低下させ、茎状TCF1前駆体CD8 T細胞のプールを拡大させることで、マウス腫瘍モデルにおいて強力な抗腫瘍効果を発揮した。また、DR-18は、主要組織適合性複合体クラスI分子の表面発現を失った抗PD-1抵抗性腫瘍を効果的に治療するために、ナチュラルキラー細胞の活性と成熟度を高めた。これらの結果は、免疫療法介入のためのIL-18経路の可能性を強調し、IL-18BPが主要な治療障壁となっていることを示唆している。
Cytokines were the first modern immunotherapies to produce durable responses in patients with advanced cancer, but they have only modest efficacy and limited tolerability. In an effort to identify alternative cytokine pathways for immunotherapy, we found that components of the interleukin-18 (IL-18) pathway are upregulated on tumour-infiltrating lymphocytes, suggesting that IL-18 therapy could enhance anti-tumour immunity. However, recombinant IL-18 previously did not demonstrate efficacy in clinical trials. Here we show that IL-18BP, a high-affinity IL-18 decoy receptor, is frequently upregulated in diverse human and mouse tumours and limits the anti-tumour activity of IL-18 in mice. Using directed evolution, we engineered a 'decoy-resistant' IL-18 (DR-18) that maintains signalling potential but is impervious to inhibition by IL-18BP. Unlike wild-type IL-18, DR-18 exerted potent anti-tumour effects in mouse tumour models by promoting the development of poly-functional effector CD8 T cells, decreasing the prevalence of exhausted CD8 T cells that express the transcriptional regulator of exhaustion TOX, and expanding the pool of stem-like TCF1 precursor CD8 T cells. DR-18 also enhanced the activity and maturation of natural killer cells to effectively treat anti-PD-1 resistant tumours that have lost surface expression of major histocompatibility complex class I molecules. These results highlight the potential of the IL-18 pathway for immunotherapeutic intervention and implicate IL-18BP as a major therapeutic barrier.