GSK-3βはパーキンソン病のドーパミン作動性神経細胞死に寄与する。条件付きノックアウトマウスとチデグルシブからの証拠

GSK-3β Contributes to Parkinsonian Dopaminergic Neuron Death: Evidence From Conditional Knockout Mice and Tideglusib.

• Junyu Li
• Shanshan Ma
• Jingnan Chen
• Kunhua Hu
• Yongyi Li
• Zeyu Zhang
• Zixiang Su
• James R Woodgett
• Mingtao Li
• Qiaoying Huang

抄録

グリコーゲン合成酵素キナーゼ-3（GSK-3）の制御異常は、パーキンソン病（PD）の主要な病理学的特徴の一つである神経変性（nigral dopaminergic neurodegeneration）に関与していると考えられている。GSK-3αとGSK-3βの2つのアイソフォームは、いずれも神経細胞死に有害な役割を果たすことが示唆されている。これまでにいくつかの研究では、GSK-3βがPDの発症にどのような役割を果たしているかが注目されてきたが、GSK-3αの役割はほとんど見落とされてきた。本研究では、1-メチル-4-フェニ-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(MPTP)を投与したマウスの神経細胞において、GSK-3αとGSK-3βの両方が、キナーゼ活性化を示すネガティブに作用するセリンで脱リン酸化されていることを明らかにした。GSK-3αとGSK-3βがパーキンソン病のドーパミン作動性細胞死の調節において機能的冗長性を示すかどうかを明らかにするために、我々はドーパミン作動性ニューロン特異的なnull（ ）マウスとnull（ ）マウスをそれぞれ分析した。その結果、パーキンソン病の発症にはGSK-3αとGSK-3βの機能的重複がないことが明らかになった。さらに、臨床的に最も進んだGSK-3阻害薬であるチデグルシブの神経保護効果をMPTPモデルで検証した。チデグルシブの高用量（200 mg/kgおよび500 mg/kg）投与では有意な神経保護効果を示したが、チデグルシブ50 mg/kg投与ではMPTP毒性によるドーパミン作動性神経変性を抑制することができなかった。また、チデグルシブ 200 mg/kg を投与したところ、MPTP 投与マウスの運動症状が改善された。以上の結果から、パーキンソン病の神経変性にはGSK-3αではなくGSK-3βが重要であることが明らかになった。これらのデータは、GSK-3βがパーキンソン病の治療標的となる可能性を示唆するものであり、チデグルシブはパーキンソン病の神経保護療法の候補薬となると考えられる。

Glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) dysregulation has been implicated in nigral dopaminergic neurodegeneration, one of the main pathological features of Parkinson's disease (PD). The two isoforms, GSK-3α and GSK-3β, have both been suggested to play a detrimental role in neuronal death. To date, several studies have focused on the role of GSK-3β on PD pathogenesis, while the role of GSK-3α has been largely overlooked. Here, we report observations that both GSK-3α and GSK-3β are dephosphorylated at a negatively acting regulatory serine, indicating kinase activation, selectively in nigral dopaminergic neurons following exposure of mice to 1-methyl-4-pheny-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP). To identify whether GSK-3α and GSK-3β display functional redundancy in regulating parkinsonian dopaminergic cell death, we analysed dopaminergic neuron-specific null ( ) and null ( ) mice, respectively. We found that , but not , showed significant resistance to MPTP insult, revealing non-redundancy of GSK-3α and GSK-3β in PD pathogenesis. In addition, we tested the neuroprotective effect of tideglusib, the most clinically advanced inhibitor of GSK-3, in the MPTP model of PD. Administration of higher doses (200 mg/kg and 500 mg/kg) of tideglusib exhibited significant neuroprotection, whereas 50 mg/kg tideglusib failed to prevent dopaminergic neurodegeneration from MPTP toxicity. Administration of 200 mg/kg tideglusib improved motor symptoms of MPTP-treated mice. Together, these data demonstrate GSK-3β and not GSK-3α is critical for parkinsonian neurodegeneration. Our data support the view that GSK-3β acts as a potential therapeutic target in PD and tideglusib would be a candidate drug for PD neuroprotective therapy.

Copyright © 2020 Li, Ma, Chen, Hu, Li, Zhang, Su, Woodgett, Li and Huang.