多剤耐性グラム陰性菌感染症を有する中国人患者におけるポリミキシンBの治療薬モニタリングのための母集団薬物動態モデルと限定的サンプリング戦略

Population Pharmacokinetics and Limited Sampling Strategy for Therapeutic Drug Monitoring of Polymyxin B in Chinese Patients With Multidrug-Resistant Gram-Negative Bacterial Infections.

• Peile Wang
• Qiwen Zhang
• Zhenfeng Zhu
• Min Feng
• Tongwen Sun
• Jing Yang
• Xiaojian Zhang

抄録

ポリミキシンBは，多剤耐性グラム陰性菌感染症の最後の治療選択肢として使用されている．本研究では，中国人患者におけるポリミキシンBの治療薬モニタリングを支援するために，母集団薬物動態モデルと，限られたサンプル数で濃度曲線下面積（AUC）を推定する方法である限定サンプリング戦略を開発することを目的とした。定常状態の成人患者46人から得られたデータを用いて、Phoenix NLMEを用いて母集団薬物動態解析を行った。母集団薬物動態モデリングのための潜在的な共変量として、さまざまな人口統計学的変数が調査された。ベイズ法と重回帰に基づく限定的なサンプリング戦略は、クラス内相関係数とBland-Altman分析を用いて検証した。その結果、データは2つのコンパートメントの母集団薬物動態モデルによって記述された。その結果、クレアチニンクリアランスがポリミキシンBクリアランスに影響を与える統計的に有意な共変量であることが明らかになった。限られたサンプリング戦略により、2点モデル（CおよびC）は良好な線形相対性でポリミキシンB曝露を予測でき（r > 0.98）、4点モデル（C、C1、CおよびC）はポリミキシンBのAUCを予測する上で最も優れた性能を示した（r > 0.99）。結論として，本研究は，中国人患者におけるポリミキシンBの治療薬モニタリングを支援するために，臨床現場で応用可能な集団薬物動態モデルと限定的サンプリング戦略を開発することに成功した。

Polymyxin B is used as a last therapeutic option for the treatment of multidrug-resistant Gram-negative bacterial infections. This study aimed to develop a population pharmacokinetic model and limited sampling strategy, a method to estimate the area under the concentration curve (AUC) by using a limited number of samples, to assist therapeutic drug monitoring of polymyxin B in Chinese patients. Population pharmacokinetic analysis was performed using Phoenix NLME with data obtained from 46 adult patients at steady state. Various demographic variables were investigated as potential covariates for population pharmacokinetic modeling. The limited sampling strategies based on the Bayesian approach and multiple linear regression were validated using the intraclass correlation coefficient and Bland-Altman analysis. As a result, the data was described by a two-compartment population pharmacokinetic model. Through the modeling, creatinine clearance was found to be a statistically significant covariate influencing polymyxin B clearance. The limited sampling strategies showed the two-point model (C and C) could predict polymyxin B exposure with good linear relativity (r > 0.98), and the four-point model (C, C1, C, and C) performed best in predicting polymyxin B AUC (r > 0.99). In conclusion, this study successfully developed a population pharmacokinetic model and limited sampling strategies that could be applied in clinical practice to assist in therapeutic drug monitoring of polymyxin B in Chinese patients.

Copyright © 2020 Wang, Zhang, Zhu, Feng, Sun, Yang and Zhang.