統合的バイオインフォマティクス解析による肥満関連心筋症の進行におけるELVOL4とIL-33の重要な役割

Critical Roles of ELVOL4 and IL-33 in the Progression of Obesity-Related Cardiomyopathy via Integrated Bioinformatics Analysis.

• Jun Tao
• Yajing Wang
• Ling Li
• Junmeng Zheng
• Shi Liang

抄録

肥満関連心筋症（ORCM）の進行には複数のシグナル伝達経路が関与しており、薬理学的な治療法はまだ限られている。そのため、新たなターゲットの探索と新規治療法の開発が必要である。マイクロアレイを用いた遺伝子発現プロファイルの解析は、様々な疾患の新規ターゲットを同定するための有効な手段となっている。本研究では、統合的なバイオインフォマティクス解析を用いてORCMに関連する潜在的な遺伝子を探索することを目指した。バイオインフォマティクス解析には、GSE18897（肥満食感受性、肥満食抵抗性、除脂肪ヒト対象の全血球発現プロファイリング）とGSE47022（通常体重C57BL/6マウス、ダイエット誘発肥満C57BL/6マウス）を用いた。GSE18897の重み付き遺伝子共発現ネットワーク解析（WGCNA）を用いて、臨床表現型と強く相関する遺伝子モジュールを調べた。共発現遺伝子については、Gene Ontology (GO) functional enrichment解析とKyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) pathway解析を行った。ハブ遺伝子の発現レベルは臨床サンプルで検証した。GSE18897におけるWGCNAの黄色の共発現モジュールは、カロリー制限治療と有意に関連していることがわかった。また、黄色共発現モジュールの共発現遺伝子についてGO機能富化解析およびKEGG経路解析を行い、酸素輸送およびポルフィリン経路との関連を示した。また、GSE18897とGSE47022の黄色共発現モジュール遺伝子をオーバーラップ解析した結果、6つのアップレギュレーション遺伝子が明らかになり、さらに実験的検証を行った結果、ORCM患者の末梢血では、対照群と比較して、超長鎖脂肪酸プロテイン4（ELOVL4）、マトリックスメタロプロテアーゼ8（MMP-8）、インターロイキン33（IL-33）の伸長がアップレギュレーションされていた。バイオインフォマティクス解析の結果、ELOVL4の発現レベルはIL-33の発現レベルと正の相関があることが明らかになりました。以上のことから、WGCNAと統合的なバイオインフォマティクス解析を組み合わせることで、ELVOL4とIL-33のハブ遺伝子はORCMの診断や治療のためのバイオマーカーになる可能性があると考えられる。ORCMの病態生理におけるELVOL4とIL-33の詳細な役割については、さらなる研究が必要である。

The molecular mechanisms underlying obesity-related cardiomyopathy (ORCM) progression involve multiple signaling pathways, and the pharmacological treatment for ORCM is still limited. Thus, it is necessary to explore new targets and develop novel therapies. Microarray analysis for gene expression profiles using different bioinformatics tools has been an effective strategy for identifying novel targets for various diseases. In this study, we aimed to explore the potential genes related to ORCM using the integrated bioinformatics analysis. The GSE18897 (whole blood expression profiling of obese diet-sensitive, obese diet-resistant, and lean human subjects) and GSE47022 (regular weight C57BL/6 and diet-induced obese C57BL/6 mice) were used for bioinformatics analysis. Weighted gene co-expression network analysis (WGCNA) of GSE18897 was employed to investigate gene modules that were strongly correlated with clinical phenotypes. Gene Ontology (GO) functional enrichment analysis and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) pathway analysis were performed on the co-expression genes. The expression levels of the hub genes were validated in the clinical samples. Yellow co-expression module of WGCNA in GSE18897 was found to be significantly related to the caloric restriction treatment. In addition, GO functional enrichment analysis and KEGG pathway analysis were performed on the co-expression genes in yellow co-expression module, which showed an association with oxygen transport and the porphyrins pathway. Overlap analysis of yellow co-expression module genes from GSE18897 andGSE47022 revealed six upregulated genes, and further experimental validation results showed that elongation of very-long-chain fatty acids protein 4 (ELOVL4), matrix metalloproteinase-8 (MMP-8), and interleukin-33 (IL-33) were upregulated in the peripheral blood from patients with ORCM compared to that in the controls. The bioinformatics analysis revealed that ELOVL4 expression levels are positively correlated with that of IL-33. Collectively, using WGCNA in combination with integrated bioinformatics analysis, the hub genes of ELVOL4 and IL-33 might serve as potential biomarkers for diagnosis and/or therapeutic targets for ORCM. The detailed roles of ELVOL4 and IL-33 in the pathophysiology of ORCM still require further investigation.

Copyright © 2020 Tao, Wang, Li, Zheng and Liang.