動物モデルを用いた急性吸入毒性試験に代わるもの-展望

Alternatives to Acute Inhalation Toxicity Studies in Animal Models-A Perspective.

• Dania Movia
• Solene Bruni-Favier
• Adriele Prina-Mello

抄録

非医薬品化合物のリスクと危険性を評価する場合、最初のステップは、吸入後の毒性を含む急性毒性を決定することである。吸入はヒトにとって主要な暴露経路であり、呼吸器上皮は吸入された物質が直接相互作用する最初の組織である。規制目的のための急性吸入毒性試験は、現在、OECD TG403、TG436、および TG433試験ガイドラインに従って、ラットおよび/またはマウスを用いてのみ実施されている。このような試験は、種の違いによる気道の構造や機能の違いによって偏りがあり、ヒトにおける吸入化合物の潜在的な危険性についての結論を出すことが困難である。そのため、研究の努力は、先進的なモデルの作成に重点を置いて、ヒトに関連する代替モデルの開発に集中してきた。現在までのところ、動物を用いた吸入毒性試験に代わる独立したモデルとして規制当局に受け入れられているものはない。ここでは、急性吸入毒性に関するOECDの現行の試験ガイドライン、そのような試験の予測値に影響を与える種間の違い、動物を用いた吸入毒性試験の代替アプローチを推進するための現在の規制上の取り組みについて簡単に紹介する。次に、動物ベースの吸入毒性試験に代わる代替試験の有効性を検証する上での現在の課題を克服するためのステップを列挙する。これらのステップは包括的で記述的であり、吸入試験のために自家生産の3D細胞モデルを採用する際には詳細に記述すべきである。そこで、再現性と透明性のために、将来の科学的出版物で報告すべき重要なパラメータのチェックリストを提供する。

When assessing the risk and hazard of a non-pharmaceutical compound, the first step is determining acute toxicity, including toxicity following inhalation. Inhalation is a major exposure route for humans, and the respiratory epithelium is the first tissue that inhaled substances directly interact with. Acute inhalation toxicity testing for regulatory purposes is currently performed only in rats and/or mice according to OECD TG403, TG436, and TG433 test guidelines. Such tests are biased by the differences in the respiratory tract architecture and function across species, making it difficult to draw conclusions on the potential hazard of inhaled compounds in humans. Research efforts have been therefore focused on developing alternative, human-relevant models, with emphasis on the creation of advanced models. To date, there is no model that has been accepted by regulatory agencies as a stand-alone replacement for inhalation toxicity testing in animals. Here, we provide a brief introduction to current OECD test guidelines for acute inhalation toxicity, the interspecies differences affecting the predictive value of such tests, and the current regulatory efforts to advance alternative approaches to animal-based inhalation toxicity studies. We then list the steps that should allow overcoming the current challenges in validating alternatives for the successful replacement of animal-based inhalation toxicity studies. These steps are inclusive and descriptive, and should be detailed when adopting in house-produced 3D cell models for inhalation tests. Hence, we provide a checklist of key parameters that should be reported in any future scientific publications for reproducibility and transparency.

Copyright © 2020 Movia, Bruni-Favier and Prina-Mello.