カテプシンSとプロテアーゼ活性化受容体-2が腎臓移植片拒絶反応における自己免疫と免疫制御を駆動している

Cathepsin S and Protease-Activated Receptor-2 Drive Alloimmunity and Immune Regulation in Kidney Allograft Rejection.

• Yutian Lei
• Benjamin Ehle
• Santhosh V Kumar
• Susanne Müller
• Solange Moll
• Andrew F Malone
• Benjamin D Humphreys
• Joachim Andrassy
• Hans-Joachim Anders

抄録

アロアンチゲン提示は急性アロエjectionの重要なプロセスである。我々は、抗原ペプチドのMHCクラスIIへの装填を促進することで知られるシステインプロテアーゼであるCathepsin S (Cat-S)の病原的な役割について考察した。また、ヒト腎臓移植片の単細胞 RNA 配列解析と免疫染色により、胸膜内単核食細胞における Cat-S の発現が確認された。Cat-S 阻害は、混合リンパ球アッセイにおいて CD4 + T 細胞のリンパ球活性化を抑制した。腎移植マウスモデルを用いて、先制的に Cat-S を阻害することで、尿細管炎と内膜動脈炎から全移植片が有意に保護されることを確認した。PAR-2活性化の寄与を調べるために、まず、BALB/Cドナーの腎臓をBALB/Cレシピエントマウスに移植したところ、10日目に拒絶反応の兆候は認められなかった。一方、C57BL/6Jドナーマウスの腎臓では、重度の内膜動脈炎、尿細管炎、間質性炎症、糸球体炎が認められた。以上のことから、Cat-SとPAR-2は免疫異常と腎移植片の拒絶反応に関与しており、おそらくCat-Sが介在する移植片のレシピエント実質細胞上でのPAR-2の活性化が関与していると結論付けた。

Alloantigen presentation is an essential process in acute allorejection. In this context, we speculated on a pathogenic role of cathepsin S (Cat-S), a cysteine protease known to promote antigenic peptide loading into MHC class II and to activate protease-activated receptor (PAR)-2 on intrarenal microvascular endothelial and tubular epithelial cells. Single-cell RNA sequencing and immunostaining of human kidney allografts confirmed Cat-S expression in intrarenal mononuclear phagocytes. , Cat-S inhibition suppressed CD4 + T cell lymphocyte activation in a mixed lymphocyte assay. , we employed a mouse model of kidney transplantation that showed preemptive Cat-S inhibition significantly protected allografts from tubulitis and intimal arteritis. To determine the contribution of PAR-2 activation, first, Balb/c donor kidneys were transplanted into Balb/c recipient mice without signs of rejection at day 10. In contrast, kidneys from C57BL/6J donor mice revealed severe intimal arteritis, tubulitis, interstitial inflammation, and glomerulitis. Kidneys from -deficient C57BL/6J mice revealed partial protection from tubulitis and lower intrarenal expression levels for , , , and . Together, we conclude that Cat-S and PAR-2 contribute to immune dysregulation and kidney allograft rejection, possibly involving Cat-S-mediated activation of PAR-2 on recipient parenchymal cells in the allograft.

Copyright © 2020 Lei, Ehle, Kumar, Müller, Moll, Malone, Humphreys, Andrassy and Anders.