RNAポリメラーゼIII関連白血病の表現型と分子スペクトルの拡大

Expanding the phenotypic and molecular spectrum of RNA polymerase III-related leukodystrophy.

• Stefanie Perrier
• Laurence Gauquelin
• Catherine Fallet-Bianco
• Megan K Dishop
• Mackenzie A Michell-Robinson
• Luan T Tran
• Kether Guerrero
• Lama Darbelli
• Myriam Srour
• Kevin Petrecca
• Deborah L Renaud
• Michael Saito
• Seth Cohen
• Steffen Leiz
• Bader Alhaddad
• Tobias B Haack
• Ingrid Tejera-Martin
• Fernando I Monton
• Norberto Rodriguez-Espinosa
• Daniela Pohl
• Savithri Nageswaran
• Annette Grefe
• Emma Glamuzina
• Geneviève Bernard

抄録

目的:

POLR3関連白質ジストロフィーの重症度の表現型スペクトルを拡大し、極めて重症な表現型を持つ患者の研究を通じて、遺伝子型と表現型の相関関係を明らかにする。

Objective: To expand the phenotypic spectrum of severity of POLR3-related leukodystrophy and identify genotype-phenotype correlations through study of patients with extremely severe phenotypes.

方法:

遺伝的に証明された POLR3 関連白質ジストロフィーと非定型表現型を持つ患者を対象に国際的な横断的研究を実施し、一般的に報告されているものと比較して極めて重篤な表現型を持つ 6 人の小児（男性 3 人、女性 3 人）を同定した。すべての患者について臨床的特徴、放射線学的特徴、および分子的特徴が評価され、1 人の患者について機能的および神経病理学的研究が行われた。

Methods: We performed an international cross-sectional study on patients with genetically proven POLR3-related leukodystrophy and atypical phenotypes to identify 6 children, 3 males and 3 females, with an extremely severe phenotype compared with that typically reported. Clinical, radiologic, and molecular features were evaluated for all patients, and functional and neuropathologic studies were performed on 1 patient.

結果:

どの患者も生後1～3ヶ月の間に、発育不全、重度の嚥下障害、発達遅延を呈していた。6人のうち4人は3歳前に死亡した。全例のMRIでは、進行性の大脳基底核と視床下部の異常を含む非定型的な特徴を持つ新しいパターンが明らかになった。神経病理学的検査では，大脳半球，小脳，脳幹，脊髄にミエリンの減少がパッチ状に認められ，白質にアストロサイトグリア症が認められ，ミクログリアが活性化していた．視床と大脳基底核では細胞の液胞化が観察され，胸部と尾状部では神経細胞の消失が認められた．遺伝子型の類似性も6人の患者間で認められ、一方の対立遺伝子には早期停止コドンを引き起こすバリアントがあり、もう一方の対立遺伝子には特定のイントロニックスプライシングバリアント（c.1771-7C>G）があり、野生型の転写物と共に2つの異常転写物を産生していた。

Results: Each patient presented between 1 and 3 months of age with failure to thrive, severe dysphagia, and developmental delay. Four of the 6 children died before age 3 years. MRI of all patients revealed a novel pattern with atypical characteristics, including progressive basal ganglia and thalami abnormalities. Neuropathologic studies revealed patchy areas of decreased myelin in the cerebral hemispheres, cerebellum, brainstem, and spinal cord, with astrocytic gliosis in the white matter and microglial activation. Cellular vacuolization was observed in the thalamus and basal ganglia, and neuronal loss was evident in the putamen and caudate. Genotypic similarities were also present between all 6 patients, with one allele containing a variant causing a premature stop codon and the other containing a specific intronic splicing variant (c.1771-7C>G), which produces 2 aberrant transcripts along with some wild-type transcript.

結論:

我々は、POLR3 関連白質ジストロフィースペクトルの重症度の極端における遺伝子型とフェノタイプの相関を記述し、複雑な疾患の病態生理に光を当てる。

Conclusions: We describe genotype-phenotype correlations at the extreme end of severity of the POLR3-related leukodystrophy spectrum and shed light on the complex disease pathophysiology.

Copyright © 2020 The Author(s). Published by Wolters Kluwer Health, Inc. on behalf of the American Academy of Neurology.