ヒト骨髄腫におけるプロテアソーム阻害剤に対する抵抗性を克服するためのバイオマーカーおよび治療標的としてのMIF

MIF as a biomarker and therapeutic target for overcoming resistance to proteasome inhibitors in human myeloma.

• Qiang Wang
• Dongyu Zhao
• Miao Xian
• Zhuo Wang
• Enguang Bi
• Pan Su
• Jianfei Qian
• Xingzhe Ma
• Maojie Yang
• Lintao Liu
• Youli Zu
• Sai Ravi Pingali
• Kaifu Chen
• Zhen Cai
• Qing Yi

抄録

多発性骨髄腫（MM）は、生物学的および化学療法の著しい進歩にもかかわらず、依然として不治の病である。多発性骨髄腫の管理における大きな問題は、薬剤耐性の発現である。マクロファージ遊走阻害因子（MIF）の発現は、再発患者の精製されたMM細胞では、持続的奏効を示した患者よりも有意に高く、MIFが高いMM患者では無増悪生存期間（PFS）と全生存期間（OS）が有意に短かった。MM細胞株も高レベルのMIFを発現しており、MIFをノックアウトすることで、他の化学療法薬では観察されないプロテアソーム阻害剤（PI）誘発アポトーシスに対してより感受性が高くなった。メカニズム研究の結果、MIFはPIに応答してスーパーオキシド産生を抑制することでミトコンドリア機能を維持し、PI誘発アポトーシスからMM細胞を保護することが明らかになった。具体的には、MIFはホモ三量体の形でスーパーオキシドジスムターゼ1（SOD1）のシャペロンとして作用し、PIによるSOD1のミスフォールディングを抑制し、SOD1の活性を維持する。MM細胞を死滅させないMIF阻害剤4-IPPおよびホモトリマーディスラプターebselenは、PI誘導SOD1のミスフォールディングおよび機能喪失を増強し、その結果、細胞株および初代MM細胞のいずれにおいても有意に多くの細胞死をもたらした。さらに重要なことは、MIF活性をin vivoで阻害することで、PIとの相乗的な抗腫瘍活性を示し、PI耐性MM細胞を治療に対して再感作したことである。これらの知見を裏付けるように、ゲノムプロファイリングデータは、MM患者におけるMIFとSOD1の発現とPI治療に対する反応性との間に有意な負の相関関係を示した。したがって、本研究は、MIFがMMのPI感受性に重要な役割を果たしていることを明らかにし、MIFを標的とすることは、MMをPI治療に（再）感作するための有望な戦略である可能性を示唆している。

Multiple myeloma (MM) remains largely incurable despite significant advances in bio- and chemotherapy. The major problem in MM management is development of drug resistance. Macrophage migration inhibitory factor (MIF) expression was significantly higher in purified MM cells from relapsed patients than those with sustained response, and high MIF MM patients had significantly shorter progression-free survival (PFS) and overall survival (OS). MM cell lines also express high levels of MIF, and knocking out MIF made them more sensitive to proteasome inhibitor (PI) induced apoptosis not observed with other chemotherapy drugs. Mechanistic studies showed that MIF protects MM cells from PI-induced apoptosis by maintaining mitochondrial function via suppression of superoxide production in response to PIs. Specifically, MIF, in the form of a homotrimer, acts as a chaperone for superoxide dismutase 1 (SOD1) to suppress PI-induced SOD1 misfolding and maintain SOD1 activity. MIF inhibitor 4-IPP and homotrimer disrupter ebselen, which do not kill MM cells, enhanced PI-induced SOD1 misfolding and loss of function, resulting in significantly more cell death in both cell lines and primary MM cells. More importantly, inhibiting MIF activity in vivo displayed synergistic antitumor activity with PIs and re-sensitized PI-resistant MM cells to treatment. In support of these findings, gene-profiling data showed a significantly negative correlation between MIF and SOD1 expression and response to PI treatment in MM patients. Hence, this study reveals that MIF plays a crucial role in MM sensitivity to PIs, and suggests that targeting MIF may be a promising strategy to (re)sensitize MM to the treatment.

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