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プロテアソームから免疫プロテアソームへの切り替えは、進行の速い免疫グロブリン腎症患者の循環細胞で増加し、CD46発現の欠損と関連している
The switch from proteasome to immunoproteasome is increased in circulating cells of patients with fast progressive immunoglobulin A nephropathy and associated with defective CD46 expression.
PMID: 32582935 DOI: 10.1093/ndt/gfaa092.
抄録
プロテアソームから免疫プロテアソーム（iPS）へのスイッチは、β1、β2およびβ5サブユニットが低分子量タンパク質2（LMP2）、LMP7および多触媒エンドペプチダーゼ様複合体-1（MECL1）サブユニットで置換されることで構成され、主要組織適合性複合体1（MHC-I）提示のためのより効率的なペプチド調製をもたらす。このペプチドは、toll-like receptor (TLR)アゴニストやインターフェロンによって活性化され、また、遺伝的変異の影響を受けている可能性があります。先行研究では、免疫グロブリンA腎症（IgAN）患者の末梢細胞でiPSのアップレギュレーションが認められた。我々は、多国間で実施されているValidation Study of the Oxford Classification of IgAN（VALIGA）試験に登録されたIgAN患者157人を対象に、腎生検からサンプリングまでのiPSスイッチと推定糸球体濾過率（eGFR）の変化との関係を調査することを目的とした。患者は、腎機能低下の傾きを正確に計算できる以前の長期追跡調査（中央値6.4年）を受けていた。また、IgANに関連するPSMB8/PSMB9遺伝子座（rs9357155）のゲノムワイドアソシエーション研究での影響と、TLRをコードするメッセンジャーRNA（mRNA）の発現と、進行性IgANでは発現が低下することが明らかになったT-regulatory cell promotionにも作用するC3コンバーターゼ阻害剤であるCD46の発現を評価しました。LMP7/β5およびLMP2/β1スイッチのアップレギュレーションを検出した。rs9357155の遺伝的影響は観察されなかった。TLR4およびTLR2 mRNAは、iPSスイッチ、特にTLR4およびLMP7/β5と有意に関連していることがわかった（P<0.0001）。LMP7/β5スイッチはeGFR喪失率と有意に関連していた（P=0.026）が、生検時のeGFRとは関連していなかった。早期進行者（eGFRの低下が75セントレ以上、すなわち-1.91mL/min/1.73m2/年と定義）は、LMP7/β5 mRNAの有意な上昇（P=0.04）とCD46 mRNAの低発現（P<0.01）によって特徴づけられた。腎臓病の進行レベルの違いによって患者を分類した多変量ロジスティック回帰モデルでは、高LMP7/β5と低CD46発現の組み合わせに対して高い予測値が示された。
The proteasome to immunoproteasome (iPS) switch consists of β1, β2 and β5 subunit replacement by low molecular weight protein 2 (LMP2), LMP7 and multicatalytic endopeptidase-like complex-1 (MECL1) subunits, resulting in a more efficient peptide preparation for major histocompatibility complex 1 (MHC-I) presentation. It is activated by toll-like receptor (TLR) agonists and interferons and may also be influenced by genetic variation. In a previous study we found an iPS upregulation in peripheral cells of patients with immunoglobulin A nephropathy (IgAN). We aimed to investigate in 157 IgAN patients enrolled through the multinational Validation Study of the Oxford Classification of IgAN (VALIGA) study the relationships between iPS switch and estimated glomerular filtration rate (eGFR) modifications from renal biopsy to sampling. Patients had a previous long follow-up (6.4 years in median) that allowed an accurate calculation of their slope of renal function decline. We also evaluated the effects of the PSMB8/PSMB9 locus (rs9357155) associated with IgAN in genome-wide association studies and the expression of messenger RNAs (mRNAs) encoding for TLRs and CD46, a C3 convertase inhibitor, acting also on T-regulatory cell promotion, found to have reduced expression in progressive IgAN. We detected an upregulation of LMP7/β5 and LMP2/β1 switches. We observed no genetic effect of rs9357155. TLR4 and TLR2 mRNAs were found to be significantly associated with iPS switches, particularly TLR4 and LMP7/β5 (P < 0.0001). The LMP7/β5 switch was significantly associated with the rate of eGFR loss (P = 0.026), but not with eGFR at biopsy. Fast progressors (defined as the loss of eGFR >75th centile, i.e. -1.91 mL/min/1.73 m2/year) were characterized by significantly elevated LMP7/β5 mRNA (P = 0.04) and low CD46 mRNA expression (P < 0.01). A multivariate logistic regression model, categorizing patients by different levels of kidney disease progression, showed a high prediction value for the combination of high LMP7/β5 and low CD46 expression.
© The Author(s) 2020. Published by Oxford University Press on behalf of ERA-EDTA. All rights reserved.