イミキモド誘発性乾癬性痒みの脊髄伝達におけるGRP受容体発現ニューロンの重要な役割

Critical role of GRP receptor-expressing neurons in the spinal transmission of imiquimod-induced psoriatic itch.

• Norikazu Kiguchi
• Fumihiro Saika
• Yohji Fukazawa
• Shinsuke Matsuzaki
• Shiroh Kishioka

抄録

AIM:

ガストリン放出ペプチド受容体（GRPR）を発現するニューロンが急性かゆみの伝達に重要な役割を果たしていることは、十分な証拠がある。しかし、乾癬などの難治性かゆみの原因となる脊髄メカニズムの病態生理については明らかにされていない。本研究では、イミキモド（IMQ）誘発性乾癬性痒みの脊髄伝達に痒み応答性のGRP-GPRRニューロンが寄与しているかどうかを明らかにすることを目的とした。

AIM: Ample evidence indicates that gastrin-releasing peptide receptor (GRPR)-expressing neurons play a critical role in the transmission of acute itch. However, the pathophysiology of spinal mechanisms underlying intractable itch such as psoriasis remains unclear. In this study, we aimed to determine whether itch-responsive GRPR neurons contribute to the spinal transmission of imiquimod (IMQ)-induced psoriatic itch.

方法:

乾癬モデルを作成するために、C57BL/6Jマウスは、剃った背中の皮膚に5％のIMQクリームを7〜10日間連続して毎日外用した。GRPニューロンは、デザイナー薬（DREADD）によって排他的に活性化されたGiデザイナー受容体のCre依存的な発現を用いて阻害され、一方、GRPRニューロンは、ボムベシン-サポリンの髄腔内投与によってアブレーションされた。

METHODS: To generate a psoriasis model, C57BL/6J mice received a daily topical application of 5% IMQ cream on their shaved back skin for 7-10 consecutive days. GRP neurons were inhibited using Cre-dependent expression of Gi-designer receptors exclusively activated by designer drugs (DREADDs), while GRPR neurons were ablated by intrathecal administration of bombesin-saporin.

結果:

IMQを繰り返し外用することで、乾癬様皮膚炎と掻きむしり行動が誘発された。GRPとGRPRのmRNA発現レベルは、IMQ塗布後7日目と10日目に頸部脊髄後角（SDH）で上昇した。また、GRPニューロンをGi-DREADDにより化学的にサイレンシングするか、またはGRPRニューロンをアブレーションすることで、IMQ誘発性のひっかき行動を有意に減少させた。

RESULTS: Repeated topical application of IMQ elicited psoriasis-like dermatitis and scratching behaviors. The mRNA expression levels of GRP and GRPR were upregulated in the cervical spinal dorsal horn (SDH) on days 7 and 10 after IMQ application. Either chemogenetic silencing of GRP neurons by Gi-DREADD or ablation of GRPR neurons significantly attenuated IMQ-induced scratching behaviors.

結論:

GRPR-GPRシステムはSDHで強化されている可能性があり、乾癬モデルのマウスではかゆみに反応するGRPRニューロンが難治性のかゆみに大きく寄与していることが示唆された。

CONCLUSION: The GRP-GRPR system might be enhanced in the SDH, and itch-responsive GRPR neurons largely contribute to intractable itch in a mouse model of psoriasis.

© 2020 The Authors. Neuropsychopharmacology Reports published by John Wiley & Sons Australia, Ltd on behalf of the Japanese Society of NeuropsychoPharmacology.