多形核ミエロイド由来サプレッサー細胞は、がんにおける樹状細胞による抗原クロスプレゼンテーションを制限している

Polymorphonuclear myeloid-derived suppressor cells limit antigen cross-presentation by dendritic cells in cancer.

• Alessio Ugolini
• Vladimir Tyurin
• Yulia Tyurina
• Evgenii Tsyganov
• Laxminarasimha Donthireddy
• Valerian E Kagan
• Dmitry I Gabrilovich
• Filippo Veglia

抄録

樹状細胞（DC）は、主に腫瘍に関連した抗原を交差提示する能力により、がんにおける免疫応答の重要な構成要素である。癌では樹状細胞による交差提示能力が低下しており、これが癌免疫療法の成功の障害の一つとなっていると考えられる。ここでは、多形核骨髄由来サプレッサー細胞（PMN-MDSC）がDCによる抗原の直接提示に影響を与えることなく、DCによるクロス提示を阻害したことを報告している。この効果は細胞間の直接の接触を必要とせず、脂質の移動と関連していた。好中球(PMN)とPMN-MDSCは同様にDCに脂質を転送しましたが、PMNはDCのクロスプレゼンテーションに影響を与えませんでした。PMN-MDSCは酸化的に切り詰められた脂質を生成しており、これまでにDCによるクロスプレゼンテーションの障害に関与していることが示されていました。PMN-MDSCにおける酸化脂質の蓄積は、ミエロペルオキシダーゼ(MPO)に依存していた。MPOを欠損したPMN-MDSCは、DCによるクロスプレゼンテーションに影響を与えなかった。また、PMN-MDSCのMPO欠損マウスでは、DCによる腫瘍抗原のin vivoでのクロスプレゼンテーションが改善されていた。チェックポイント阻害と組み合わせたMPOの薬理学的阻害は、さまざまな腫瘍モデルにおいて腫瘍の進行を減少させた。これらのデータは、PMN-MDSCにおけるMPO駆動の脂質過酸化がDCによる抗原交差提示を阻害する非細胞自律的なメカニズムである可能性を示唆しており、MPOは癌患者に対する現行の免疫療法の有効性を高めるための治療標的としての可能性を示唆している。

Dendritic cells (DCs) are critical component of immune responses in cancer primarily due to their ability to cross-present tumor associated antigens. Cross-presentation by DCs in cancer is impaired, which may represent one of the obstacles for the success of cancer immunotherapies. Here, we report that polymorphonuclear myeloid derived suppressor cells (PMN-MDSC) blocked cross-presentation by DCs without affecting direct presentation of antigens by these cells. This effect did not require direct cell-cell contact and was associated with transfer of lipids. Neutrophils (PMN) and PMN-MDSC transferred lipid to DCs equally well, however PMN did not affect DC cross-presentation. PMN-MDSC generate oxidatively truncated lipids previously shown to be involved in impaired cross-presentation by DCs. Accumulation of oxidized lipids in PMN-MDSC was dependent on myeloperoxidase (MPO). MPO deficient PMN-MDSC did not affect cross-presentation by DCs. Cross-presentation of tumor associated antigens in vivo by DCs was improved in MDSC depleted or tumor-bearing MPO KO mice. Pharmacological inhibition of MPO in combination with checkpoint blockade reduced tumor progression in different tumor models. These data suggest MPO-driven lipid peroxidation in PMN-MDSC as a possible non-cell autonomous mechanism of inhibition of antigen cross-presentation by DCs and propose MPO as potential therapeutic target to enhance the efficacy of current immunotherapies for cancer patients.