重度の早期胎児成長制限を有する妊婦における母体のシルデナフィル対プラセボ。無作為化臨床試験

Maternal Sildenafil vs Placebo in Pregnant Women With Severe Early-Onset Fetal Growth Restriction: A Randomized Clinical Trial.

• Anouk Pels
• Jan Derks
• Ayten Elvan-Taspinar
• Joris van Drongelen
• Marjon de Boer
• Hans Duvekot
• Judith van Laar
• Jim van Eyck
• Salwan Al-Nasiry
• Marieke Sueters
• Marinka Post
• Wes Onland
• Aleid van Wassenaer-Leemhuis
• Christiana Naaktgeboren
• Janus C Jakobsen
• Christian Gluud
• Ruben G Duijnhoven
• Titia Lely
• Sanne Gordijn
• Wessel Ganzevoort

抄録

重要性:

胎盤機能障害による重度の早期発症胎児発育制限は、周産期死亡率や新生児の罹患率の高さにつながる。ホスホジエステラーゼ 5 阻害薬であるシルデナフィルは，環状グアノシン一リン酸加水分解を阻害することで一酸化窒素の作用を活性化し，子宮体機能とその後の周産期転帰を改善する可能性がある．

Importance: Severe early onset fetal growth restriction caused by placental dysfunction leads to high rates of perinatal mortality and neonatal morbidity. The phosphodiesterase 5 inhibitor, sildenafil, inhibits cyclic guanosine monophosphate hydrolysis, thereby activating the effects of nitric oxide, and might improve uteroplacental function and subsequent perinatal outcomes.

目的:

シルデナフィルが周産期死亡率または重大な罹患率を減少させるかどうかを決定する。

Objective: To determine whether sildenafil reduces perinatal mortality or major morbidity.

デザイン、設定、参加者:

このプラセボ対照無作為化臨床試験は、2015年1月20日から2018年7月16日まで、オランダの第3次紹介センター10施設と総合病院1施設で実施された。参加者には、胎児腹囲が3パーセンタイル以下、または推定胎児体重が5パーセンタイル以下で、基準範囲外のドップラー測定値を組み合わせたものとして定義される重度の胎児発育制限を有する妊娠20～30週の妊婦、または母体性高血圧障害を有する妊婦が含まれた。この試験は安全性の懸念から2018年7月19日に早期に中止されたが、主要アウトカムに関する有益性は考えられなかった。データは2015年1月20日から2019年1月18日まで解析された。事前に指定された一次解析は、すべての無作為化参加者を含むintention-to-treat解析であった。

Design, Setting, and Participants: This placebo-controlled randomized clinical trial was conducted at 10 tertiary referral centers and 1 general hospital in the Netherlands from January 20, 2015, to July 16, 2018. Participants included pregnant women between 20 and 30 weeks of gestation with severe fetal growth restriction, defined as fetal abdominal circumference below the third percentile or estimated fetal weight below the fifth percentile combined with Dopplers measurements outside reference ranges or a maternal hypertensive disorder. The trial was stopped early owing to safety concerns on July 19, 2018, whereas benefit on the primary outcome was unlikely. Data were analyzed from January 20, 2015, to January 18, 2019. The prespecified primary analysis was an intention-to-treat analysis including all randomized participants.

介入:

参加者はシルデナフィル25mgを1日3回投与する群とプラセボ群にランダムに割り付けられた。

Interventions: Participants were randomized to sildenafil, 25 mg, 3 times a day vs placebo.

主な成果と対策:

主要転帰は、退院までの周産期死亡率または主要新生児罹患率の複合値であった。

Main Outcomes and Measures: The primary outcome was a composite of perinatal mortality or major neonatal morbidity until hospital discharge.

結果:

予定参加者360人のうち、合計216人の妊婦が含まれ、シルデナフィルに無作為に割り付けられた108人の女性（無作為化時の妊娠年齢中央値、24週5日［中間値範囲、23週3日～25週5日］；平均[SD]推定胎児体重、458[160]g）とプラセボに無作為に割り付けられた108人の女性（妊娠年齢中央値、25週0日［中間値範囲、22週5日～26週3日］；平均[SD]推定胎児体重、464[186]g）が含まれていました。2018年7月、シルデナフィルが新生児肺高血圧症を引き起こす可能性があるとの懸念から試験は中止されたが、一次転帰に対する有益性は考えられなかった。主要アウトカムである周産期死亡または新生児の主要な罹患率は、シルデナフィル投与群65人（60.2％）とプラセボ投与群58人（54.2％）の子孫で発生した（相対リスク、1.11；95％CI、0.88～1.40；P=.38）。安全性を監視する上で重要な事前定義されたアウトカムである肺高血圧は、シルデナフィル群の新生児16人（18.8％）とプラセボ群の新生児4人（5.1％）で発現した（相対リスク、3.67；95％CI、1.28～10.51；P=.008）。

Results: Out of 360 planned participants, a total of 216 pregnant women were included, with 108 women randomized to sildenafil (median gestational age at randomization, 24 weeks 5 days [interquartile range, 23 weeks 3 days to 25 weeks 5 days]; mean [SD] estimated fetal weight, 458 [160] g) and 108 women randomized to placebo (median gestational age, 25 weeks 0 days [interquartile range, 22 weeks 5 days to 26 weeks 3 days]; mean [SD] estimated fetal weight, 464 [186] g). In July 2018, the trial was halted owing to concerns that sildenafil may cause neonatal pulmonary hypertension, whereas benefit on the primary outcome was unlikely. The primary outcome, perinatal mortality or major neonatal morbidity, occurred in the offspring of 65 participants (60.2%) allocated to sildenafil vs 58 participants (54.2%) allocated to placebo (relative risk, 1.11; 95% CI, 0.88-1.40; P = .38). Pulmonary hypertension, a predefined outcome important for monitoring safety, occurred in 16 neonates (18.8%) in the sildenafil group vs 4 neonates (5.1%) in the placebo group (relative risk, 3.67; 95% CI, 1.28-10.51; P = .008).

結論と関連性:

これらの所見から、重度の早期発症胎児成長制限に対する妊婦シルデナフィルの投与は、周産期死亡または主要な新生児罹患率のリスクを低下させなかったことが示唆された。この結果は、シルデナフィルが新生児肺高血圧症のリスクを増加させる可能性を示唆している。

Conclusions and Relevance: These findings suggest that antenatal maternal sildenafil administration for severe early onset fetal growth restriction did not reduce the risk of perinatal mortality or major neonatal morbidity. The results suggest that sildenafil may increase the risk of neonatal pulmonary hypertension.

試験登録:

ClinicalTrials.gov Identifier.NCT02277132.

Trial Registration: ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02277132.