萌出時の間葉系前駆細胞Prx1におけるPTH1Rシグナル伝達の役割

Role of PTH1R Signaling in Prx1 Mesenchymal Progenitors during Eruption.

• C Cui
• R Bi
• W Liu
• S Guan
• P Li
• D Song
• R Xu
• L Zheng
• Q Yuan
• X Zhou
• Y Fan

抄録

歯の萌出は、歯と隣接する組織との正確な相互作用を必要とする複雑なプロセスである。その結果，副甲状腺ホルモン1受容体（PTH1R）遺伝子の変異が骨のリモデリングの障害と関連していることが示唆されており，その結果，歯の萌出不全（PFE）を引き起こすことが明らかになってきた．最近の研究では、間葉系前駆細胞におけるPTH1Rシグナル伝達の機能が明らかになってきているが、間葉系幹細胞におけるPTH1Rの歯根破折時の機能については、まだ十分に解明されていない。われわれは、歯根破折時のPrx1前駆細胞の発現におけるPTH1Rの特異的な役割を調べた。その結果，Prx1前駆細胞は，切歯周囲の歯槽骨骨髄，臼歯基部，切歯の歯胞や歯髄に存在する間葉系幹細胞に存在することが明らかになった．プロモーターを用いてPTH1Rを条件付きで欠失させたマウスは、下顎切歯の発疹の抑制と大臼歯の発疹の遅延を示した。マイクロコンピュータ断層撮影、組織形態学、分子解析の結果、変異マウスは歯槽骨形成が有意に減少し、それに伴ってPTH1R欠損細胞における骨形成の主要な調節因子の遺伝子発現が低下していることが明らかになった。さらに、マウスからの顔面骨髄由来間葉系幹細胞（OMCs）の培養や、マウスからのOMCsにCreリコンビナーゼアデノウイルスをトランスフェクションして培養した結果、発現の欠如はin vitroでの骨形成分化を抑制することが示唆された。しかし、骨吸収はPTH1Rアブレーションでは影響を受けず、歯槽骨量の減少は主に骨形成不全によるものであることが示唆された。さらに、変異切歯では歯根膜が不規則になり、ペリオスチンの発現が低下していることが明らかになったことから、PTH1Rの欠損が歯根膜細胞の異常な分化をもたらしていることが示唆された。以上の結果から、これらのデータは、Prx1前駆細胞におけるPSH1Rシグナル伝達が、歯槽骨形成と歯根膜形成に重要な役割を果たしていることを示唆している。これらの知見は、歯のびらんとPFEの進行におけるPTH1Rシグナル伝達の生理的および病理学的機能の理解に示唆を与えるものである。

Tooth eruption is a complex process requiring precise interaction between teeth and adjacent tissues. Molecular analysis demonstrates that bone remodeling plays an essential role during eruption, suggesting that a parathyroid hormone 1 receptor (PTH1R) gene mutation is associated with disturbances in bone remodeling and results in primary failure of eruption (PFE). Recent research reveals the function of PTH1R signaling in mesenchymal progenitors, whereas the function of PTH1R in mesenchymal stem cells during tooth eruption remains incompletely understood. We investigated the specific role of PTH1R in Prx1 progenitor expression during eruption. We found that Prx1-progenitors occur in mesenchymal stem cells residing in alveolar bone marrow surrounding incisors, at the base of molars and in the dental follicle and pulp of incisors. Mice with conditional deletion of PTH1R using the promoter exhibited arrested mandibular incisor eruption and delayed molar eruption. Micro-computed tomography, histomorphometry, and molecular analyses revealed that mutant mice had significantly reduced alveolar bone formation concomitant with downregulated gene expression of key regulators of osteogenesis in PTH1R-deficient cells. Moreover, culturing orofacial bone-marrow-derived mesenchymal stem cells (OMSCs) from mice or from transfecting Cre recombinase adenovirus in OMSCs from mice suggested that lack of expression inhibited osteogenic differentiation in vitro. However, bone resorption was not affected by PTH1R ablation, indicating the observed reduced alveolar bone volume was mainly due to impaired bone formation. Furthermore, we found irregular periodontal ligaments and reduced Periostin expression in mutant incisors, implying loss of PTH1R results in aberrant differentiation of periodontal ligament cells. Collectively, these data suggest that PTH1R signaling in Prx1 progenitors plays a critical role in alveolar bone formation and periodontal ligament development during eruption. These findings have implications for our understanding of the physiologic and pathologic function of PTH1R signaling in tooth eruption and the progression of PFE.